La tenecteplase è un attivatore del plasminogeno tissutale (tPA) sintetizzato dall'industria farmaceutica mediante tecniche di DNA ricombinante applicate in una linea cellulare derivata da cellule ovariche di criceto cinese.
Il processo di coagulazione del sangue, che termina con la formazione di un trombo e la retrazione del coagulo, viene proseguito con una fase chiamata fibrinolisi. Questa fase è caratterizzata dalla dissoluzione del trombo attraverso la frammentazione del polimero di fibrina in peptidi più piccoli e più solubili e dalla ricanalizzazione del vaso, o dei vasi, dove si è verificata la coagulazione.
Riepilogo del processo fibrinolitico (Fonte: Jfdwolff su en.wikipedia / CC BY-SA (http://creativecommons.org/licenses/by-sa/3.0/) tramite Wikimedia Commons)
Questo processo fibrinolitico richiede la partecipazione di una proteina del sangue del gruppo delle plasmoglobuline denominata plasminogeno o profibrinolisina, di circa 81 kDa, sintetizzata nel fegato e normalmente presente nel sangue circolante. Questo plasminogeno rimane intrappolato durante la coagulazione tra le reti di fibrina che compongono il trombo.
Il plasminogeno di per sé è privo di qualsiasi azione fibrinolitica, azione che si manifesta solo quando la molecola originaria viene attivata e convertita in plasmina o fibrinolisina, che è una serina proteasi molto simile alla tripsina, che è il più importante enzima proteolitico digestivo in secrezione. pancreatico.
La plasmina ha un'elevata affinità per la fibrina, che scompone in piccoli peptidi solubili, che a loro volta inibiscono l'azione della trombina e la conseguente produzione di ulteriore fibrina. Esercita inoltre un'azione proteolitica su fibrinogeno, protrombina e fattori della coagulazione V, VIII, IX, XI e XII, che riduce anche la capacità coagulativa del sangue.
Da questa tabella si può dedurre che la plasmina influenza i processi di coagulazione del sangue in due modi, poiché da un lato produce la dissoluzione del trombo attraverso la sua azione fibrinolitica, e dall'altro interferisce con la coagulazione attraverso la sua azione proteolitica. sui fattori chiave del processo di coagulazione.
A cosa serve tenecteplase?
L'attivazione del plasminogeno avviene per azione individuale o combinata di un insieme di sostanze che vengono genericamente chiamate attivatori del plasminogeno e che, in base alla loro origine, sono raggruppate in attivatori del plasminogeno: sangue, urinario, tessuti e da microrganismi .
Essendo un attivatore del plasminogeno tissutale che lo converte in plasmina, e la plasmina è l'agente fibrinolitico per eccellenza, poiché tenecteplase è utilizzato per la fibrinolisi terapeutica nell'infarto miocardico acuto, negli ictus tromboembolici e nel tromboembolismo polmonare.
Struttura della molecola
Tenecteplase è una glicoproteina che ha 527 aminoacidi nella sua struttura primaria e in cui si distinguono due domini di base, uno chiamato dominio di kringle e l'altro corrispondente al dominio della proteasi.
Il dominio kringle è un'area della proteina che si piega in grandi anelli stabilizzati da legami disolfuro. Questo tipo di dominio è molto importante perché consente le interazioni proteina-proteina che si verificano con i fattori di coagulazione del sangue e prende il nome da una torta scandinava di cui assomiglia alla forma.
Il dominio della proteasi è l'area della molecola che possiede l'attività proteolitica che conferisce all'enzima la sua stessa funzione attivante.
La struttura della molecola è molto simile a quella del tPA umano naturale, tuttavia, la tecnologia del DNA ricombinante ha permesso l'introduzione di alcune modifiche nel suo DNA complementare (cDNA) che forniscono alla proteina in esso codificata alcuni vantaggi terapeutici.
Dette modifiche includono la sostituzione della treonina in posizione 103 per asparagina e per asparagina 117 per glutammina, cambiamenti che si trovano nel dominio di kringle; mentre nel dominio della proteasi è stato ottenuto un assemblaggio di tetra-alanina nell'intervallo posizionale 296-299.
Meccanismo di azione
Il meccanismo d'azione di tenecteplase è simile a quello del tPA naturale. Una volta formato il trombo, il plasminogeno nella sua forma inattiva si lega alla fibrina senza esercitare su di essa alcuna azione proteolitica.
Il tPA prodotto dalle cellule endoteliali si lega alla fibrina, acquisendo così la sua proprietà di attivazione del plasminogeno nella plasmina, una sostanza che innesca la fibrinolisi.
Struttura del plasminogeno (Fonte: Jcwhizz / CC BY-SA (https://creativecommons.org/licenses/by-sa/3.0) tramite Wikimedia Commons)
Le modificazioni prodotte nella molecola tPA e incorporate in tenecteplase rendono l'azione attivante di questa sostanza sul plasminogeno più sensibile alla presenza di fibrina. Specificità della fibrina che limita la sua azione ai siti dei trombi e riduce l'attivazione sistemica del plasminogeno e la conseguente degradazione del fibrinogeno plasmatico.
Presentazione
Il dosaggio o la potenza della sostanza è espressa in mg e in unità (U) di tenecteplase. Le unità rappresentano uno standard di riferimento specifico per il farmaco e non sono confrontabili con le unità di altri agenti trombolitici. Un mg equivale a 200 unità (U).
Una forma commerciale è Metalyse , disponibile in due presentazioni, ciascuna delle quali ha un flaconcino con il prodotto sotto forma di polvere bianca e una siringa preriempita con il solvente, limpido e incolore, per la ricostituzione.
In uno di essi il flaconcino contiene 8000 unità (40 mg) e la siringa 8 ml di solvente. Nell'altro, il flaconcino contiene 10.000 U (50 mg) e la siringa 10 ml. In entrambi i casi, una volta ricostituita la soluzione aggiungendo il contenuto della siringa al flaconcino corrispondente, conterrà 1000 unità (5 mg) per ml e apparirà limpida e incolore o leggermente gialla.
Dose
Il trattamento con tenecteplase deve essere iniziato il più rapidamente possibile, entro 6 ore dall'insorgenza dei sintomi. A causa dei rischi impliciti di sanguinamento o emorragia, dovrebbe essere prescritto da medici con esperienza nel trattamento trombolitico e in istituzioni con i mezzi per monitorare e contrastare questo tipo di effetti collaterali.
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Il dosaggio della sostanza deve essere basato sul peso corporeo, con una dose minima di 6000 unità, pari a 30 mg disciolti in un volume di 6 ml della soluzione ricostituita, da somministrare a pazienti con peso corporeo inferiore a 60 kg.
La dose massima è 10.000 U (50 mg / 10 ml di soluzione) riservata a pazienti con peso corporeo di 90 kg e superiore.
Lo schema posologico per i pazienti il cui peso è compreso tra 60 e meno di 90 kg è il seguente:
- da ≥ 60 a <70 = 7000 U (35 mg / 7 ml)
- da ≥ 70 a <80 = 8000 U (40 mg / 8 ml)
- da ≥ 80 a <90 = 9000 U (45 mg / 9 ml)
La dose richiesta deve essere somministrata come un singolo bolo endovenoso e per un periodo di circa 10 secondi. Può essere somministrato attraverso un circuito endovenoso precedentemente collegato e attraverso il quale viene fatta passare una soluzione fisiologica di cloruro di sodio allo 0,9% (9 mg / ml).
Il farmaco è incompatibile con le soluzioni di glucosio e sebbene, secondo gli attuali criteri terapeutici, il trattamento antitrombotico adiuvante che potrebbe includere agenti antipiastrinici e anticoagulanti debba essere somministrato in parallelo, nessun altro farmaco deve essere aggiunto alla soluzione iniettabile di tenecteplase.
Riferimenti
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