RECETTORI MUSCARINICI: STRUTTURA, TIPI E LORO FUNZIONI, ANTAGONISTI - BIOLOGIA - 2025

I recettori muscarinici sono molecole che mediano l'azione dell'acetilcolina (ACh) e si trovano nella membrana postsinaptica delle sinapsi in cui viene rilasciato detto neurotrasmettitore; il suo nome deriva dalla sua sensibilità all'alcaloide muscarino prodotto dal fungo Amanita muscaria.

Nel sistema nervoso centrale ci sono diversi assemblaggi neuronali i cui assoni rilasciano acetilcolina. Alcuni di loro finiscono nel cervello stesso, mentre la maggior parte costituisce le vie motorie per il muscolo scheletrico o le vie effettrici del sistema nervoso autonomo per le ghiandole e la muscolatura cardiaca e liscia.

Il neurorecettore acetilcolina durante la sinapsi e i suoi rispettivi recettori nella membrana postsinaptica (Fonte: utente: Pancrat tramite Wikimedia Commons)

L'acetilcolina rilasciata alle giunzioni neuromuscolari del muscolo scheletrico attiva i recettori colinergici chiamati recettori nicotinici, a causa della loro sensibilità all'alcaloide nicotina, e che si trovano anche nelle sinapsi gangliari del sistema nervoso autonomo (ANS).

I neuroni postgangliari della divisione parasimpatica di questo sistema esercitano le loro funzioni rilasciando acetilcolina, che agisce sui recettori colinergici muscarinici situati sulle membrane cellulari effettrici e inducendo in essi modificazioni elettriche dovute a cambiamenti di permeabilità nei loro canali ionici.

Struttura chimica del neurotrasmettitore acetilcolina (Fonte: NEUROtiker tramite Wikimedia Commons)

Struttura

I recettori muscarinici appartengono alla famiglia dei recettori metabotropi, termine che designa quei recettori che non sono propriamente canali ionici, ma piuttosto strutture proteiche che, quando attivate, innescano processi metabolici intracellulari che modificano l'attività dei canali veri.

Il termine viene utilizzato per differenziarli dai recettori ionotropi, che sono veri e propri canali ionici che si aprono o si chiudono per azione diretta del neurotrasmettitore, come è il caso dei recettori nicotinici già citati nelle placche neuromuscolari del muscolo scheletrico.

All'interno dei recettori metabotropici, i recettori muscarinici sono inclusi nel gruppo noto come recettori accoppiati a proteine ​​G, perché a seconda del loro tipo, la loro azione è mediata da alcune varianti di detta proteina, come Gi, un inibitore dell'adenil ciclasi, e Gq o G11 che attivare la fosfolipasi C (PLC).

I recettori muscarinici sono proteine ​​di membrana integrali lunghe; Hanno sette segmenti transmembrana composti da alfa eliche, che attraversano sequenzialmente il doppio strato lipidico della membrana. All'interno, sul lato citoplasmatico, si associano alla corrispondente proteina G che trasduce l'interazione ligando-recettore.

Tipi di recettori muscarinici e loro funzioni

Sono stati identificati almeno 5 tipi di recettori muscarinici e sono designati utilizzando la lettera M seguita da un numero, ovvero: M1, M2, M3, M4 e M5.

I recettori M1, M3 e M5 formano la famiglia M1 e sono caratterizzati dalla loro associazione con proteine ​​Gq o G11, mentre i recettori M2 e M4 appartengono alla famiglia M2 e sono associati alla proteina Gi.

- Ricevitori M1

Si trovano principalmente nel sistema nervoso centrale, nelle ghiandole esocrine e nei gangli del sistema nervoso autonomo. Sono accoppiati alla proteina Gq, che attiva l'enzima fosfolipasi C, che converte il fosfatidil inositolo (PIP2) in inositolo trifosfato (IP3), che rilascia Ca ++ intracellulare, e diacilglicerolo (DAG), che attiva la proteina chinasi C.

- Ricevitori M2

Si trovano principalmente nel cuore, principalmente nelle cellule del nodo senoatriale, su cui agiscono diminuendo la loro frequenza di scarica, come descritto di seguito.

Automatismo cardiaco

I recettori M2 sono stati studiati in modo più approfondito a livello del nodo senoatriale (SA) del cuore, luogo dove normalmente si manifesta l'automaticità che periodicamente produce le eccitazioni ritmiche responsabili dell'attività cardiaca meccanica.

Le cellule del nodo senoatriale, dopo ogni potenziale d'azione (AP) che innesca una sistole cardiaca (contrazione), si ripolarizzano e ritornano al livello di circa -70 mV. Ma la tensione non rimane a quel valore, ma subisce una progressiva depolarizzazione fino a un livello di soglia che innesca un nuovo potenziale d'azione.

Questa progressiva depolarizzazione è dovuta a cambiamenti spontanei delle correnti ioniche (I) che includono: riduzione dell'uscita K + (IK1), comparsa di una corrente di ingresso di Na + (If) e quindi di un ingresso di Ca ++ (ICaT), fino a raggiunge la soglia e viene attivata un'altra corrente Ca ++ (ICaL), responsabile del potenziale d'azione.

Se l'uscita K + (IK1) è molto bassa e le correnti di ingresso Na + (If) e Ca ++ (ICaT) sono alte, la depolarizzazione avviene più velocemente, il potenziale d'azione e la contrazione si verificano prima e la frequenza la frequenza cardiaca è più alta. Modifiche contrarie in quelle correnti abbassano la frequenza.

I cambiamenti metabotropici indotti dalla noradrenalina (simpatico) e dall'acetilcolina (parasimpatico) possono alterare queste correnti. CAMP attiva direttamente i canali If, la proteina chinasi A (PKA) fosforila e attiva i canali Ca ++ di ICaT, e il gruppo βγ della proteina Gi attiva l'output K +.

Azione muscarinica M2

Quando l'acetilcolina rilasciata dalle terminazioni postgangliari delle fibre cardiache vagali (parasimpatiche) si lega ai recettori muscarinici M2 delle cellule del nodo senoatriale, la subunità αi della proteina Gi scambia il suo PIL con GTP e si separa, liberando il blocco. βγ.

La subunità αi inibisce l'adenil ciclasi e riduce la produzione di cAMP, che riduce l'attività dei canali If e PKA. Quest'ultimo fatto riduce la fosforilazione e l'attività dei canali Ca ++ per ICaT; il risultato è una riduzione delle correnti depolarizzanti.

Il gruppo formato dalle subunità βγ della proteina Gi attiva una corrente K + verso l'esterno (IKACh) che tende a contrastare gli input di Na + e Ca ++ e abbassa il tasso di depolarizzazione.

Il risultato complessivo è una riduzione della pendenza della depolarizzazione spontanea e una riduzione della frequenza cardiaca.

- Ricevitori M3

Schema del recettore muscarinico M3 (Fonte: Takuma-sa tramite Wikimedia Commons)

Si trovano nella muscolatura liscia (sistema digerente, vescica, vasi sanguigni, bronchi), in alcune ghiandole esocrine e nel sistema nervoso centrale.

Sono inoltre accoppiati alla proteina Gq e, a livello polmonare, possono provocare broncocostrizione, mentre agendo sull'endotelio vascolare rilasciano ossido nitrico (NO) e provocano vasodilatazione.

- Ricevitori M4 e M5

Questi recettori sono meno caratterizzati e studiati dei precedenti. È stata segnalata la sua presenza nel sistema nervoso centrale e in alcuni tessuti periferici, ma le sue funzioni non sono chiaramente stabilite.

Antagonisti

L'antagonista universale di questi recettori è l'atropina, un alcaloide estratto dalla pianta Atropa belladonna, che si lega ad essi con un'elevata affinità, che rappresenta un criterio per differenziarli dai recettori nicotinici che sono insensibili a questa molecola.

Esiste un gran numero di altre sostanze antagoniste che si legano a diversi tipi di recettori muscarinici con diverse affinità. La combinazione di diversi valori di affinità per alcuni di essi è servita proprio per l'inclusione di questi recettori in una o nell'altra delle categorie descritte.

Un elenco parziale di altri antagonisti includerebbe: pirenzepina, metoctramina, 4-DAMP, himbazina, AF-DX 384, tripitramina, darifenacina, PD 102807, AQ RA 741, pFHHSiD, MT3 e MT7; tossine, queste ultime contenute rispettivamente nei veleni dei mamba verdi e neri.

I recettori M1, ad esempio, hanno un'elevata sensibilità per la pirenzepina; gli M2 da triptramina, metoctramina e himbazina; gli M3 di 4-DAMP; gli M4 sono strettamente correlati alla tossina MT3 e anche all'hibacina; Gli M5 sono molto simili agli M3, ma rispetto ad essi sono meno legati da AQ RA 741.

Riferimenti

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