EVENTO AVVERSO: CARATTERISTICHE ED ESEMPI - MEDICINALE - 2025

Gli eventi avversi sono una delle variabili più importanti quando vengono condotti studi clinici e di follow - up su farmaci e procedure chirurgiche. Per evento avverso si intende qualsiasi circostanza che si verifica durante l'esecuzione di una procedura medica o la somministrazione di un trattamento.

La sicurezza e gli esiti di rischio delle procedure dipendono fortemente dai dati raccolti sugli eventi avversi, oltre alle reazioni avverse e agli eventi sentinella. Questi tre concetti creano confusione in quanto possono sovrapporsi, sebbene in realtà non siano la stessa cosa o abbiano lo stesso impatto sulla sicurezza.

L'evento avverso può essere prevedibile o imprevedibile e può o meno essere una conseguenza diretta del trattamento o della procedura eseguita. In questo senso, devono essere segnalati tutti gli eventi avversi, anche quelli in cui non sembra esserci una relazione di causa-effetto con il farmaco o la procedura.

Solo la valutazione dei casi accumulati potrà stabilire se si tratta di una situazione che potrebbe mettere a rischio la salute delle persone che ne hanno bisogno.

Differenza tra evento avverso e reazione avversa

Come già accennato, l'evento avverso è qualsiasi situazione che si manifesti durante la somministrazione di un farmaco o l'esecuzione di una procedura terapeutica, correlata o non direttamente ad essa.

In questo senso, è molto importante distinguere tra eventi avversi e reazioni avverse.

Le reazioni avverse sono un tipo di evento avverso

Nelle reazioni avverse esiste una relazione causale tra il farmaco o la procedura e la conseguenza clinica.

Gli eventi avversi sono molteplici

Gli eventi avversi possono essere di tutti i tipi. Oltre alle reazioni avverse, includono anche eventi sopravvenuti che in molti casi possono passare inosservati, come i cambiamenti in alcuni parametri di laboratorio.

Inoltre, gli eventi avversi sono considerati comorbidità (malattie secondarie che compaiono durante il corso del trattamento) e anche situazioni della vita quotidiana, come una caduta.

È chiaramente qualcosa di importante, per quanto difficile da capire, quindi verrà illustrato con diversi esempi per facilitare la comprensione di questo concetto.

Esempio

Immagina che durante uno studio clinico del farmaco MED-X utilizzato per il trattamento dell'anemia, un gruppo di 20 pazienti sia stato seguito per un periodo di 10 mesi, tenendo un registro dettagliato degli eventi avversi.

Durante questo periodo, il registro ha restituito i seguenti risultati:

- Un paziente ha avuto una crisi ipertensiva.

- Tre persone hanno riportato dolore addominale.

- Un paziente è morto durante un intervento chirurgico al cancro del colon.

- Cinque pazienti hanno subito una caduta dai propri piedi.

- Una persona ha richiesto il ricovero in ospedale per un attacco d'asma.

- Otto degli individui presentavano livelli elevati di transaminasi.

Analisi dei casi accumulati

È importante tenere in considerazione che tutti gli eventi avversi devono essere analizzati dal punto di vista fisiopatologico (cause dell'evento) e dal punto di vista statistico.

La prima analisi è teorico-concettuale e consente di porre le basi per il monitoraggio; da parte sua, il secondo è matematico e può eventualmente portare a un evento avverso modificandone la classificazione, come si vedrà in seguito.

Procediamo con l'analisi teorica concettuale degli eventi avversi MED-X.

- Crisi ipertensiva

Il farmaco MED-X è un composto di ferro utilizzato per trattare l'anemia il cui noto meccanismo d'azione non influisce in alcun modo sui sistemi coinvolti nella crisi ipertensiva; quindi, la crisi ipertensiva è un evento avverso inaspettato, non associato al farmaco.

- Dolore addominale

Tre pazienti avevano dolore addominale (un sintomo), che alla fine determinò che un paziente aveva calcoli nel dotto biliare, uno soffriva di gastroenterite e il terzo dolore addominale di origine sconosciuta, che si attenuò quando il farmaco fu interrotto.

In questi casi particolari lo stesso evento avverso (dolore addominale) può essere classificato in due modi a seconda dello scenario:

Nei primi due pazienti (calcoli della colecisti e gastroenterite) si tratta di un evento avverso inaspettato, non correlato alla somministrazione del farmaco. Da parte sua, l'ultimo evento (dolore di origine sconosciuta) è un evento avverso inaspettato, probabilmente correlato alla somministrazione del farmaco.

La parola probabilmente è enfatizzata poiché è un caso unico tra più individui, il che non consente di stabilire un'associazione causale dal punto di vista statistico; da qui l'importanza dell'analisi matematica a lungo termine, come si vedrà in seguito.

- Morte per intervento chirurgico al cancro del colon

In questo caso, è molto chiaro che si tratta di un evento avverso inaspettato, non correlato al farmaco, perché il cancro al colon era presente prima di iniziare il farmaco e l'intervento chirurgico era una variabile indipendente del farmaco.

- Cascate

Cinque pazienti hanno subito cadute dai propri piedi. Poiché MED-X non ha effetti sulla forza muscolare, sul sistema nervoso centrale, sull'equilibrio o sui riflessi, si tratta inizialmente di un evento avverso inaspettato, non associato al farmaco.

Tuttavia, è sorprendente che abbia colpito il 25% dei pazienti, il che rende necessario generare un avviso per il follow-up a lungo termine di questo evento avverso. Questo evento, come si vedrà in seguito, può modificarne le caratteristiche.

- Ricovero per attacchi d'asma

In questo caso, si trattava di un paziente con diagnosi di asma ricorrente grave da prima dell'inizio del trattamento MED-X, con una storia di 1 o 2 ricoveri al mese per la sua malattia sottostante.

Tenendo conto di ciò, il ricovero per l'attacco d'asma è un evento avverso atteso (data l'anamnesi del paziente), non correlato al farmaco.

- Aumento delle transaminasi

A questo punto, MED-X è noto per avere un metabolismo di primo passaggio epatico. Inoltre, è noto che in studi condotti su animali da esperimento, è stato dimostrato che nei grandi mammiferi (cani) si è verificato un aumento dei livelli di transaminasi.

Con queste informazioni in mente e considerando che si trattava di un evento avverso che ha colpito il 40% dei pazienti studiati (8 su 20), ci sono grandi possibilità di stabilire una relazione di causa-effetto tra MED-X e transaminasi elevate; quindi in questo caso si tratta di un evento avverso atteso, correlato al farmaco.

Classificazione degli eventi avversi

Fino a questo punto si può dedurre dall'analisi effettuata che ci sono almeno due modi per classificare gli eventi avversi: dalla possibilità di anticipare o meno il loro verificarsi e dal fatto che siano associati o meno al farmaco o farmaco.

Quindi la classificazione di base è:

- Previsto o inaspettato.

- Associato o non associato al farmaco o alla procedura.

Inizialmente questa classificazione è utile per stabilire la relazione temporale e causale, ma non consente di determinarne la gravità, cosa fondamentale negli studi sulla sicurezza.

Pertanto, tutti gli eventi avversi (attesi, imprevisti, associati o non associati al farmaco) possono a loro volta essere classificati in base alla loro gravità, come di seguito indicato:

- Evento avverso (EA) di grado 1 o lieve.

- Grado AD 2 o moderato.

- Grado AD 3 o grave.

- AD grado 4 o disabilitante / in pericolo di vita.

- EA grado 5 o è in grado di provocare la morte.

Come si può vedere, la registrazione, la classificazione e l'analisi degli effetti avversi è un compito complesso e allo stesso tempo vitale per la sicurezza delle procedure terapeutiche. E questo considerando che finora è stata studiata solo una parte della loro analisi.

Successivamente vedremo come gli eventi avversi vengono elaborati statisticamente.

Analisi degli eventi avversi (dati accumulati)

Oltre alla descrizione e alla registrazione iniziali, è importante eseguire un'analisi statistica degli eventi avversi. Man mano che i casi si accumulano, questa analisi può portare a risultati inattesi o associazioni causali che non erano state precedentemente stabilite.

Prendendo come modello il caso di cadute associate al farmaco MED-X, si può notare che la percentuale di cadute delle persone che hanno utilizzato il farmaco era elevata (25%), sostanzialmente superiore alla percentuale di cadute nella popolazione generale (10- quindici%).

Se questa tendenza continua, il personale responsabile della sorveglianza della sicurezza terapeutica potrebbe ipotizzare: "Esiste una relazione causale tra cadute e utilizzo di MED-X?"

Per trovare una risposta a questa domanda, potrebbe essere progettato uno studio controllato ad hoc in doppio cieco per valutare le reazioni avverse ai farmaci.

In questo studio, un gruppo di pazienti viene assegnato a MED-X e un altro a placebo e vengono valutati per un periodo di tempo specificato, ad esempio 12 mesi.

Se alla fine dello studio il gruppo che ha ricevuto MED-X aveva una percentuale di cadute significativamente più alta rispetto al gruppo di controllo (che ha ricevuto placebo), la risposta all'ipotesi è che esista una relazione causale; in caso contrario, tale possibilità viene negata.

Quando viene stabilita la relazione causale

Supponiamo che sia stata stabilita la relazione causale. In questo momento possono accadere due cose: il farmaco viene ritirato dal mercato (se è già in commercio) e viene studiata la ragione delle gocce oppure, invece, viene posta un'avvertenza sul foglietto illustrativo, vengono fornite raccomandazioni di sicurezza e tenuta in vendita, ma ancora studiata.

Se si procede secondo il secondo scenario, si supponga di effettuare studi ad hoc e si determini infine che, quando viene somministrato MED-X, il metabolismo del farmaco induce un metabolita attivo che attraversa la barriera ematoencefalica e interagisce con i recettori a livello del cervelletto. , alterando la coordinazione.

A questo punto, l'evento avverso diventa una reazione avversa al farmaco, poiché è stata stabilita una relazione causale tra un evento avverso, inizialmente apparentemente non correlato al farmaco, e la somministrazione di un dato farmaco.

Questo processo è continuo e costante per tutte le procedure terapeutiche e trattamenti medici. Quindi, una data situazione può cambiare categoria man mano che vengono condotti studi epidemiologici di follow-up.

Questi studi tendono ad abbracciare decenni, fornendo dati che consentono di ottimizzare il profilo di sicurezza di tutti i trattamenti moderni.

Riferimenti

1. Nebeker, JR, Barach, P. e Samore, MH (2004). Chiarimento degli eventi avversi da farmaci: una guida per il medico alla terminologia, alla documentazione e ai rapporti. Annali di medicina interna, 140 (10), 795-801.
2. Andrews, LB, Stocking, C., Krizek, T., Gottlieb, L., Krizek, C., Vargish, T. e Siegler, M. (1997). Una strategia alternativa per studiare gli eventi avversi nelle cure mediche. The Lancet, 349 (9048), 309-313.
3. Sakaeda, T., Tamon, A., Kadoyama, K. e Okuno, Y. (2013). Data mining della versione pubblica del sistema di segnalazione degli eventi avversi della FDA. Rivista internazionale di scienze mediche, 10 (7), 796.
4. Harpaz, R., DuMouchel, W., LePendu, P., Bauer-Mehren, A., Ryan, P., & Shah, NH (2013). Prestazioni del segnale di farmacovigilanza - Algoritmi di rilevamento per il sistema di segnalazione degli eventi avversi della FDA. Farmacologia clinica e terapia, 93 (6), 539-546.
5. Elder, NC e Dovey, SM (2002). Classificazione degli errori medici e degli eventi avversi prevenibili nelle cure primarie: una sintesi della letteratura. Journal of Family Practice, 51 (11), 927-932.
6. Petersen, LA, Brennan, TA, O'neil, AC, Cook, EF e Lee, TH (1994). La discontinuità assistenziale del personale domestico aumenta il rischio di eventi avversi prevenibili? Annali di medicina interna, 121 (11), 866-872.
7. Thomas, EJ e Petersen, LA (2003). Misurazione degli errori e degli eventi avversi nell'assistenza sanitaria. Giornale di medicina interna generale, 18 (1), 61-67.
8. Michel, P., Quenon, JL, de Sarasqueta, AM e Scemama, O. (2004). Confronto di tre metodi per stimare i tassi di eventi avversi e i tassi di eventi avversi prevenibili negli ospedali per acuti. bmj, 328 (7433), 199.
9. Wysowski, DK e Swartz, L. (2005). Sorveglianza degli eventi avversi e ritiro dei farmaci negli Stati Uniti, 1969-2002: l'importanza di segnalare le reazioni sospette. Archivi di medicina interna, 165 (12), 1363-1369.
10. O'neil, AC, Petersen, LA, Cook, EF, Bates, DW, Lee, TH e Brennan, TA (1993). Segnalazione del medico rispetto alla revisione della cartella clinica per identificare eventi medici avversi. Annali di medicina interna, 119 (5), 370-376.