Beta amiloide (AB) o beta amiloide peptide (ABP) è il nome dato a peptidi di 39-43 aminoacidi e tra 4-6 kDa di peso molecolare che sono il prodotto del metabolismo della proteina precursore dell'amiloide (APP) quando processati per via amiloidogenica.
Il termine amiloide (simile all'amido) si riferisce al fatto che i depositi di questa proteina assomigliano ai granuli di amido visti per la prima volta nei tessuti vegetali di riserva. Oggi il termine è associato a peptidi e proteine che adottano una particolare morfologia delle fibre nel sistema nervoso.
Struttura del peptide beta amiloide (opera propria, tramite Wikimedia Commons)
L'ABP corrisponde al segmento C-terminale transmembrana della proteina APP. Il gene che codifica per APP si trova sul cromosoma 21 e subisce uno splicing alternativo che dà luogo a varie isoforme della proteina.
Le diverse varianti o isoforme sono espresse in tutto il corpo. L'isoforma cerebrale predominante è quella a cui manca il dominio inibitorio della serina proteasi.
Piccole quantità di ABP svolgono un ruolo importante nello sviluppo neuronale e nella regolazione della trasmissione colinergica, che è essenziale nel sistema nervoso centrale. La sua abbondanza dipende da un equilibrio tra la sua sintesi e degradazione, che è controllata enzimaticamente.
Una parte importante dei marker fisiopatologici della malattia di Alzheimer congenita e tardiva è correlata all'ABP, in particolare con la formazione di placche senili a causa della loro eccessiva deposizione nelle cellule neuronali, la formazione di grovigli o grovigli fibrillari e la degenerazione sinaptica.
Origine
L'ABP ha origine dalla scissione enzimatica della proteina precursore dell'APP, che è espressa ad alti livelli nel cervello e viene rapidamente metabolizzata in modo complesso.
Questa proteina appartiene alla famiglia delle glicoproteine transmembrana di tipo 1 e la sua funzione sembra essere quella di agire come recettore vescicolare per la proteina motoria Kinesin I.E 'inoltre coinvolta nella regolazione delle sinapsi, nel trasporto neuronale e nell'esportazione cellulare di ioni ferro.
La proteina APP viene sintetizzata nel reticolo endoplasmatico, viene glicosilata e inviata al complesso del Golgi per il suo successivo confezionamento in vescicole di trasporto che la trasportano alla membrana plasmatica.
Ha un singolo dominio transmembrana, una lunga estremità N-terminale e una piccola porzione C-terminale intracellulare. Viene elaborato enzimaticamente in due modi diversi: la via non amiloidogenica e la via amiloidogenica.
Nella via non amiloidogenica, la proteina APP viene scissa dalle α- e γ-secretasi di membrana, che tagliano un segmento solubile e il frammento transmembrana, rilasciando la porzione C-terminale che è probabilmente degradata nei lisosomi. Si dice che non sia amiloidogeno poiché nessuna delle due sezioni dà origine al peptide ABP completo.
La via amiloidogenica, invece, coinvolge anche l'azione sequenziale della BACE1 β-secretasi e del complesso γ-secretasi, anch'esse proteine integrali di membrana.
La scissione indotta dall'α-secretasi rilascia un frammento proteico noto come sAPPα dalla superficie cellulare, lasciando un segmento di meno di 100 amminoacidi dal C-terminale inserito nella membrana.
Questa porzione di membrana viene tagliata dalla β-secretasi, il cui prodotto può essere processato più volte dal complesso γ-secretasi, dando origine a frammenti di diversa lunghezza (da 43 a 51 amminoacidi).
I diversi peptidi svolgono diverse funzioni: alcuni possono essere traslocati nel nucleo, esercitando un ruolo di regolazione genetica; altri sembrano essere coinvolti nel trasporto del colesterolo attraverso la membrana, mentre altri partecipano alla formazione di placche o grumi, tossici per l'attività neuronale.
Struttura
La sequenza amminoacidica primaria del peptide AB è stata scoperta nel 1984 studiando i componenti delle placche amiloidi di pazienti con malattia di Alzheimer.
Poiché il complesso della γ-secretasi può fare tagli promiscui nei segmenti rilasciati dalla β-secretasi, ci sono una varietà di molecole ABP. Poiché la loro struttura non può essere cristallizzata con metodi comuni, si ritiene che appartengano alla classe delle proteine intrinsecamente non strutturate.
Modelli derivati da studi che utilizzano la risonanza magnetica nucleare (NMR) hanno stabilito che molti dei peptidi AB hanno una struttura secondaria sotto forma di α-elica che può evolversi in forme più compatte a seconda dell'ambiente in cui si trova.
Poiché circa il 25% della superficie di queste molecole ha un forte carattere idrofobo, è comune osservare bobine semistabili che portano a conformazioni β-piegate, che giocano un ruolo fondamentale negli stati di aggregazione di tali peptidi.
Tossicità
Gli effetti neurotossici di queste proteine sono associati sia alle forme solubili che agli aggregati insolubili. L'oligomerizzazione avviene a livello intracellulare e i conglomerati più grandi sono gli elementi più importanti nella formazione delle placche senili e dei grovigli neurofibrillari, importanti marcatori di neuropatologie come il morbo di Alzheimer.
Struttura delle fibre ABP (Boku wa Kage, tramite Wikimedia Commons)
Le mutazioni nei geni APP, così come nei geni che codificano le secretasi coinvolte nella sua elaborazione, possono causare depositi massicci del peptide AB che danno origine a diverse amiloidopatie, inclusa l'amiloidopatia olandese.
È stato evidenziato il ruolo di ABP nel rilascio di mediatori della risposta infiammatoria e dei radicali liberi che hanno effetti dannosi sul sistema nervoso centrale innescando cascate di morte cellulare. Inoltre, provoca una crescita eccessiva dei neuroni, induce stress ossidativo e promuove l'attivazione delle cellule gliali.
Alcune forme di peptide AB provocano la formazione di acido nitrico e l'afflusso eccessivo di ioni calcio nelle cellule aumentando l'espressione dei recettori della rianodina nei neuroni, che alla fine termina con la morte cellulare.
Il suo accumulo nei vasi sanguigni cerebrali è noto come angiopatia cerebro-amiloide ed è caratterizzato da vasocostrizione e perdita del tono vascolare.
Pertanto, in alte concentrazioni, oltre alla sua neurotossicità, l'accumulo di ABP indebolisce il flusso sanguigno della struttura cerebrale e accelera il malfunzionamento neuronale.
Poiché la proteina precursore ABP è codificata sul cromosoma 21, i pazienti con sindrome di Down (che hanno una trisomia su questo cromosoma), se raggiungono età avanzate, sono più inclini alle malattie legate al peptide AB.
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