SUCCINATO DEIDROGENASI: STRUTTURA, FUNZIONE, REGOLAZIONE, MALATTIE - BIOLOGIA - 2025

La uccinato deidrogenasi ( SDH ), noto anche come complesso II della catena di trasporto degli elettroni, è un complesso proteico mitocondriale con attività enzimatica che agisce sia sul ciclo di Krebs che sulla catena di trasporto degli elettroni (respirazione cellulare).

È un enzima presente in tutte le cellule aerobiche. Negli eucarioti è un complesso strettamente associato alla membrana mitocondriale interna, mentre nei procarioti si trova nella membrana plasmatica.

Schema generale del complesso mitocondriale succinato deidrogenasi (Fonte: Myself, basato sulla vettorizzazione Fvasconcellos. / Dominio pubblico, tramite Wikimedia Commons)

Il complesso succinato deidrogenasi, scoperto intorno al 1910 e purificato per la prima volta nel 1954 da Singer e Kearney, è stato ampiamente studiato per diversi motivi:

- lavora sia nel ciclo di Krebs (ciclo dell'acido citrico o ciclo dell'acido tricarbossilico) che nella catena di trasporto degli elettroni (catalizza l'ossidazione del succinato in fumarato)

- la sua attività è regolata da diversi attivatori e inibitori e

- è un complesso associato a: ferro non legato a un gruppo eme, zolfo labile e flavina adenina dinucleotidi (FAD)

È codificato dal genoma nucleare ed è stato dimostrato che le mutazioni nei quattro geni che codificano ciascuna delle sue subunità (A, B, C e D) danno luogo a vari quadri clinici, cioè possono essere abbastanza negativi dal punto di vista dell'integrità fisica degli esseri umani.

Struttura

Il complesso enzimatico succinato deidrogenasi è costituito da quattro subunità (eterotetramero) codificate dal genoma nucleare, rendendolo l'unico complesso di fosforilazione ossidativa nella catena di trasporto degli elettroni che non ha subunità codificate dal genoma mitocondriale.

Inoltre, questo complesso è l'unico che non pompa protoni attraverso la membrana mitocondriale interna durante la sua azione catalitica.

Secondo gli studi condotti sulla base del complesso enzimatico delle cellule cardiache suine, il complesso succinato deidrogenasi è costituito da:

- una " testa " idrofila che si estende dalla membrana mitocondriale interna alla matrice mitocondriale e

- una " coda " idrofobica che è incorporata nella membrana mitocondriale interna e che ha un piccolo segmento che si proietta nello spazio solubile intermembrana dei mitocondri

Struttura del complesso succinato deidrogenasi (Fonte: Zephyris in lingua inglese Wikipedia / CC BY-SA (http://creativecommons.org/licenses/by-sa/3.0/) tramite Wikimedia Commons)

Struttura della porzione idrofila

La testa idrofila è composta dalle subunità SdhA (70 kDa) e SdhB (27 kDa) (Sdh1 e Sdh2 nel lievito) e questa costituisce il centro catalitico del complesso.

Le subunità SdhA e SdhB contengono cofattori redox che partecipano al trasferimento di elettroni verso l'ubiquinone (coenzima Q10, una molecola che trasporta gli elettroni tra i complessi respiratori I, II e III).

La subunità SdhA ha un cofattore FAD (un coenzima che partecipa alle reazioni di riduzione dell'ossidazione) legato in modo covalente alla sua struttura, proprio nel sito di legame per il succinato (il substrato principale dell'enzima).

La subunità SdhB ha 3 centri ferro-zolfo (Fe-S) che mediano il trasferimento di elettroni all'ubiquinone. Uno dei centri, 2Fe-2S, è vicino al sito FAD della subunità SdhA e gli altri (4Fe-4S e 3Fe-4S) sono adiacenti al primo.

In particolare, studi strutturali indicano che la subunità SdhB forma l'interfaccia tra il dominio catalitico idrofilo e il dominio di "ancoraggio" (idrofobico) della membrana del complesso.

Struttura della porzione idrofobica

Il dominio di membrana del complesso, come detto, è costituito dalle subunità SdhC (15 kDa) e SdhD (12-13 kDa) (Sdh3 e Sdh4 nel lievito), che sono proteine ​​integrali di membrana formate ciascuna da 3 eliche transmembrana. .

Questo dominio contiene una porzione eme b attaccata all'interfaccia tra le subunità SdhC e SdhD, dove ciascuna fornisce uno dei due ligandi istidinici che le tengono insieme.

In questo enzima sono stati rilevati due siti di legame per l'ubiquinone: uno con alta affinità e l'altro con bassa affinità.

Il sito ad alta affinità, noto come Qp (p per prossimale) è rivolto verso la matrice mitocondriale ed è costituito da residui amminoacidici specifici situati nelle subunità SdhB, SdhC e SdhD.

Il sito a bassa affinità, chiamato anche Qd (d per distale), si trova, nella porzione della membrana mitocondriale interna dove è inserito il complesso, più vicino allo spazio intermembrana, cioè più lontano dalla matrice dell'organello.

Nel complesso, il complesso totale ha un peso molecolare vicino a 200 kDa ed è stato determinato che ha un rapporto di 4,2-5,0 nanomoli di flavina per ogni milligrammo di proteine ​​e 2-4 g di ferro per ogni mole di flavina.

Funzione

Il complesso enzimatico succinato deidrogenasi gioca un ruolo importante nei mitocondri, in quanto non solo partecipa al ciclo di Krebs (dove partecipa alla degradazione dell'acetil-CoA), ma fa anche parte della catena respiratoria, essenziale per la produzione di energia sotto forma di ATP.

In altre parole, è un enzima chiave per il metabolismo intermedio e la produzione di ATP aerobica.

- È responsabile dell'ossidazione del succinato a fumarato nel ciclo dell'acido citrico

- Alimenta il complesso III della catena di trasporto degli elettroni con elettroni derivati ​​dall'ossidazione del succinato, che aiuta a ridurre l'ossigeno e formare l'acqua

- Il trasporto di elettroni genera un gradiente elettrochimico attraverso la membrana mitocondriale interna, che favorisce la sintesi di ATP

In alternativa, gli elettroni possono essere utilizzati per ridurre le molecole da un pool di ubichinone, producendo gli equivalenti riducenti necessari per ridurre gli anioni superossido originati dalla stessa catena respiratoria o da fonti esogene.

Complesso succinato deidrogenasi (Fonte: Johnhfst / Dominio pubblico, tramite Wikimedia Commons)

Come funziona?

La subunità A del complesso (quella che è legata covalentemente al coenzima FAD) si lega ai substrati, fumarato e succinato, nonché ai loro regolatori fisiologici, ossalacetato (inibitore competitivo) e ATP.

L'ATP sposta il legame tra ossalacetato e il complesso SDH e, quindi, gli elettroni che vengono "passati" dal succinato alla subunità SdhA vengono trasferiti ai gruppi di atomi di ferro e zolfo presenti nella subunità SdhB attraverso la coenzima FAD.

Dalla subunità B, questi elettroni raggiungono i siti eme b delle subunità SdhC e SdhD, da dove vengono "consegnati" ai chinoni coenzimi attraverso i loro siti di legame chinonici.

Il flusso di elettroni dal succinato attraverso questi trasportatori e all'accettore finale, che è l'ossigeno, è accoppiato alla sintesi di 1,5 molecole di ATP per ciascuna coppia di elettroni attraverso la fosforilazione legata alla catena respiratoria.

Difetti enzimatici

È stato riportato che mutazioni nel gene che codifica per la subunità A del complesso succinato deidrogenasi causano encefalopatie durante l'infanzia, mentre mutazioni nei geni che codificano le subunità B, C e D sono state associate alla formazione di tumori.

Regolamento

L'attività del complesso succinato deidrogenasi può essere regolata da modificazioni post-traduzionali come fosforilazione e acetilazione , sebbene possa verificarsi anche l'inibizione del sito attivo.

L'acetilazione di alcuni residui di lisina può diminuire l'attività di questo enzima e questo processo è svolto da un enzima deacetilasi noto come SIRT3; la fosforilazione ha lo stesso effetto sull'enzima.

Oltre a queste modifiche, il complesso SDH è anche regolato dagli intermedi del ciclo di Krebs, in particolare ossalacetato e succinato . L'ossalacetato è un potente inibitore, mentre il succinato favorisce la dissociazione dell'ossalacetato, fungendo da attivatore.

Deficit di succinato deidrogenasi

Il deficit di succinato deidrogenasi è un'anomalia o un disturbo della catena respiratoria mitocondriale. Questa carenza è causata da mutazioni nei geni SDHA (o SDHAF1), SDHB, SDHC e SDHD.

Diverse indagini hanno mostrato mutazioni omozigoti ed eterozigoti in questi geni, in particolare SDHA. Le mutazioni in questi geni causano sostituzioni di amminoacidi nella proteina (in una qualsiasi delle subunità SDHA, B, C o D) o codificano in altro modo proteine ​​anormalmente corte.

Di conseguenza, le sostituzioni degli amminoacidi e le codifiche proteiche anormalmente corte portano a disturbi o alterazioni dell'enzima SDH, che causano un fallimento nella capacità ottimale dei mitocondri di produrre energia. Questo è ciò che gli scienziati chiamano un disturbo della catena respiratoria mitocondriale.

Questo disturbo può essere espresso fenotipicamente negli esseri umani in molti modi. I più noti sono: carenza o mancanza di sviluppo del linguaggio, tetraplegia spastica, contrazioni muscolari involontarie (distonia), debolezza muscolare e cardiomiopatie, tra gli altri problemi correlati.

Alcuni pazienti con deficit di succinato deidrogenasi possono sviluppare la malattia di Leigh o la sindrome di Kearns-saire.

Come viene rilevata la carenza di deidrogeno succinato?

Alcuni studi suggeriscono l'uso di test e analisi istochimici qualitativi, nonché analisi biochimiche enzimatiche quantitative della catena respiratoria. Altri, dal canto loro, suggeriscono la completa amplificazione mediante la reazione a catena della polimerasi (PCR) degli esoni delle subunità in studio e quindi il rispettivo sequenziamento.

Ciclo dell'acido tricarbossilico (ciclo di Krebs). Tratto e modificato da: Narayanese, WikiUserPedia, YassineMrabet, TotoBaggins (tradotto in spagnolo da Alejandro Porto).

Malattie correlate

Esiste un gran numero di espressioni fenotipiche prodotte da disturbi della catena respiratoria mitocondriale, a causa della carenza di succinato deidrogenasi. Tuttavia, quando si tratta di sindromi o malattie, viene discusso quanto segue.

Sindrome di Leigh

È una malattia neurologica progressiva, associata a mutazioni nel genoma nucleare (in questo caso della succinato deidrogenasi), che interessano il complesso piruvato-deidrogenasi fino alla via della fosforilazione ossidativa.

I sintomi compaiono prima del primo anno di età dell'individuo, ma nei casi atipici i primi sintomi sono stati osservati durante l'adolescenza.

Tra i sintomi più comunemente osservati ci sono: ipotonia con perdita del controllo cefalico, movimenti involontari, vomito ricorrente, problemi respiratori, incapacità di muovere il bulbo oculare, segni piramidali ed extrapiramidali tra gli altri. Le convulsioni non sono molto comuni.

È possibile che la malattia possa essere rilevata nelle diagnosi prenatali. Non esiste una cura nota o un trattamento specifico, ma alcuni specialisti suggeriscono trattamenti con determinate vitamine o cofattori.

Tumore stromale gastrointestinale (GIST)

Comunemente chiamato GIST, è un tipo di tumore del tratto gastrointestinale, che di solito si sviluppa in aree come lo stomaco o l'intestino tenue. Si ritiene che la causa di questi sia dovuta a un certo gruppo di cellule altamente specializzate chiamate cellule ICC o cellule interstiziali di Cajal.

Altre considerazioni sulla causa dei GIST sono le mutazioni in alcuni tipi di geni, che secondo alcuni autori causano il 90% dei tumori. I geni coinvolti sono: KIT, PDGFRA, geni succinato deidrogenasi (SDH) - carenti.

La succinato deidrogenasi (SDH) - carente, si verifica principalmente nelle giovani donne, produce tumori allo stomaco e relativamente frequentemente metastatizza ai linfonodi. Una piccola percentuale si verifica nei bambini e nella maggior parte dei casi è dovuta alla mancanza di espressione della subunità SDHB.

Sindrome di Kearns-Sayre

È stato stabilito che alcuni pazienti con deficit di succinato deidrogenasi possono manifestare la sindrome di Kearns-Sayre. Questa malattia è correlata a disturbi mitocondriali ed è caratterizzata dall'assenza di movimento dei bulbi oculari.

Altre caratteristiche di questa malattia sono retinite pigmentosa, sordità, cardiomiopatia e disturbi del sistema nervoso centrale. Questi sintomi di solito si vedono prima che il paziente raggiunga i 20 anni di età. Non esiste una diagnosi prenatale nota per questa condizione.

Inoltre, non esiste una cura nota per questa malattia. Il trattamento è palliativo, cioè funziona solo per ridurre gli effetti della malattia, non per curarla. D'altra parte, sebbene dipenda dal numero di organi colpiti e dalle cure mediche ricevute, l'aspettativa di vita è relativamente normale.

Riferimenti

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