La sintesi degli acidi grassi è il processo attraverso il quale vengono prodotti i componenti fondamentali dei lipidi più importanti nelle cellule (acidi grassi), che partecipano a molte funzioni cellulari molto importanti.
Gli acidi grassi sono molecole alifatiche, cioè sono essenzialmente composte da atomi di carbonio e idrogeno legati tra loro in maniera più o meno lineare. Hanno un gruppo metile a un'estremità e un gruppo carbossilico acido all'altra, per cui sono chiamati "acidi grassi".
Riepilogo della sintesi degli acidi grassi (Fonte: Mephisto spa / CC BY-SA (https://creativecommons.org/licenses/by-sa/3.0) tramite Wikimedia Commons)
I lipidi sono molecole utilizzate da diversi sistemi biosintetici cellulari per la formazione di altre molecole più complesse come:
- fosfolipidi di membrana
- trigliceridi per l'accumulo di energia e
- le ancore di alcune molecole speciali presenti sulla superficie di molti tipi di cellule (eucariotiche e procariotiche)
Questi composti possono esistere come molecole lineari (con tutti gli atomi di carbonio saturi di molecole di idrogeno), ma si possono anche osservare quelli a catena lineare e alcune saturazioni, cioè con doppi legami tra i loro atomi di carbonio.
Gli acidi grassi saturi si possono trovare anche con catene ramificate, la cui struttura è leggermente più complessa.
Le caratteristiche molecolari degli acidi grassi sono cruciali per la loro funzione, poiché molte delle proprietà fisico-chimiche delle molecole da essi formate dipendono da esse, in particolare il loro punto di fusione, il loro grado di confezionamento e la loro capacità di formare doppi strati.
Pertanto, la sintesi degli acidi grassi è una materia altamente regolata, in quanto si tratta di una serie di eventi sequenziali critici per la cellula da molti punti di vista.
Dove avviene la sintesi degli acidi grassi?
Nella maggior parte degli organismi viventi, la sintesi degli acidi grassi avviene nel compartimento citosolico, mentre la loro degradazione avviene principalmente tra il citosol e i mitocondri.
Il processo dipende dall'energia contenuta nei legami ATP, dal potere riducente del NADPH (solitamente derivato dalla via del pentoso fosfato), dal cofattore della biotina, dagli ioni bicarbonato (HCO3-) e dagli ioni manganese.
Negli animali mammiferi i principali organi per la sintesi degli acidi grassi sono il fegato, i reni, il cervello, i polmoni, le ghiandole mammarie e il tessuto adiposo.
Il substrato immediato per la sintesi de novo degli acidi grassi è l'acetil-CoA e il prodotto finale è una molecola di palmitato.
L'acetil-CoA deriva direttamente dalla lavorazione degli intermedi glicolitici, motivo per cui una dieta ricca di carboidrati favorisce la sintesi dei lipidi (lipogenesi) ergo, anche degli acidi grassi.
Enzimi coinvolti
L'acetil-CoA è il blocco di sintesi a due atomi di carbonio che viene utilizzato per la formazione degli acidi grassi, poiché molte di queste molecole sono legate consecutivamente a una molecola di malonil-CoA, formata dalla carbossilazione di un acetil-CoA.
Il primo enzima nel percorso, e uno dei più importanti dal punto di vista della sua regolazione, è quello preposto alla carbossilazione dell'acetil-CoA, noto come acetil-CoA carbossilasi (ACC), che è un complesso Un composto enzimatico composto da 4 proteine e che utilizza la biotina come cofattore.
Tuttavia, e nonostante le differenze strutturali tra le diverse specie, l'enzima sintasi degli acidi grassi è responsabile delle principali reazioni biosintetiche.
Questo enzima è, in realtà, un complesso enzimatico composto da monomeri che hanno le 7 diverse attività enzimatiche, necessarie per l'allungamento dell'acido grasso alla "nascita".
Le 7 attività di questo enzima possono essere elencate come segue:
- ACP : proteina vettore del gruppo acilico
- Acetil-CoA-ACP transacetilasi (AT)
- β-chetoacil-ACP sintasi (KS)
- Malonil-CoA-ACP transferasi (MT)
- β-chetoacil-ACP reduttasi (KR)
- β-idrossiacil-ACP disidratasi (HD)
- Enoil-ACP reduttasi (ER)
In alcuni organismi come i batteri, ad esempio, il complesso di acido grasso sintasi è costituito da proteine indipendenti che si associano tra loro, ma sono codificate da geni diversi (sistema sintasi degli acidi grassi di tipo II).
Enzima sintasi degli acidi grassi del lievito (Fonte: Xiong, Y., Lomakin, IB, Steitz, TA / Dominio pubblico, tramite Wikimedia Commons)
Tuttavia, in molti eucarioti e alcuni batteri il multienzima contiene diverse attività catalitiche che sono separate in diversi domini funzionali, in uno o più polipeptidi, ma che possono essere codificati dallo stesso gene (sistema sintasi degli acidi grassi di tipo I).
Fasi e reazioni
La maggior parte degli studi effettuati sulla sintesi degli acidi grassi coinvolge i risultati ottenuti nel modello batterico, tuttavia, sono stati studiati in modo approfondito anche i meccanismi di sintesi degli organismi eucarioti.
È importante ricordare che il sistema di sintasi degli acidi grassi di tipo II è caratterizzato dal fatto che tutti gli intermedi degli acil grassi sono legati in modo covalente a una piccola proteina acida nota come proteina trasportatrice acilica (ACP), che li trasporta da un enzima a quello successivo.
Negli eucarioti, invece, l'attività ACP fa parte della stessa molecola, fermo restando che lo stesso enzima ha un sito speciale per il legame degli intermedi e il loro trasporto attraverso i diversi domini catalitici.
L'unione tra la proteina o la porzione ACP e i gruppi acilici grassi avviene attraverso legami tioestere tra queste molecole e il gruppo protesico 4'-fosfopanteteina (acido pantotenico) dell'ACP, che è fuso con il gruppo carbossilico dell'acile grasso.
- Inizialmente, l'enzima acetil-CoA carbossilasi (ACC) si occupa di catalizzare il primo step di "impegno" nella sintesi degli acidi grassi che, come detto, prevede la carbossilazione di una molecola di acetil-CoA per formare l'intermedio di 3 atomi di carbonio noti come malonil-CoA.
Il complesso di acido grasso sintasi riceve i gruppi acetile e malonile, che devono "riempire" correttamente i siti "tiolo" di esso.
Ciò avviene inizialmente mediante il trasferimento di acetil-CoA al gruppo SH della cisteina nell'enzima β-chetoacil-ACP sintasi, una reazione catalizzata dall'acetil-CoA-ACP transacetilasi.
Il gruppo malonile viene trasferito dal gruppo malonil-CoA al gruppo SH della proteina ACP, un evento mediato dall'enzima malonil-CoA-ACP transferasi, formando malonil-ACP.
- La fase di inizio dell'allungamento dell'acido grasso alla nascita consiste nella condensazione di malonil-ACP con una molecola di acetil-CoA, una reazione diretta da un enzima con attività β-chetoacil-ACP sintasi. In questa reazione, si forma quindi l'acetoacetil-ACP e viene rilasciata una molecola di CO2.
- Le reazioni di allungamento si verificano in cicli in cui vengono aggiunti 2 atomi di carbonio alla volta, in cui ogni ciclo consiste in una condensazione, una riduzione, una disidratazione e un secondo evento di riduzione:
- Condensazione: i gruppi acetile e malonile si condensano per formare acetoacetil-ACP
- Riduzione del gruppo carbonile: il gruppo carbonile del carbonio 3 dell'acetoacetil-ACP viene ridotto, formando D-β-idrossibutiril-ACP, una reazione catalizzata dalla β-chetoacil-ACP-riduttasi, che utilizza NADPH come donatore di elettroni.
- Disidratazione: gli idrogeni compresi tra i carboni 2 e 3 della molecola precedente vengono rimossi, formando un doppio legame che termina con la produzione di trans -∆2-butenoil-ACP. La reazione è catalizzata dalla β-idrossiacil-ACP disidratasi.
- Riduzione del doppio legame: il doppio legame trans-del2-butenoil-ACP viene ridotto per formare butirril-ACP dall'azione dell'enoil-ACP reduttasi, che utilizza anche NADPH come agente riducente.
Per continuare l'allungamento, una nuova molecola di malonile deve legarsi di nuovo alla porzione ACP del complesso di sintasi degli acidi grassi e inizia con la condensazione di questa con il gruppo butirilico formato nel primo ciclo di sintesi.
Struttura del palmitato (Fonte: Edgar181 / Dominio pubblico, tramite Wikimedia Commons)
Ad ogni fase di allungamento, una nuova molecola di malonil-CoA viene utilizzata per far crescere la catena su 2 atomi di carbonio e queste reazioni vengono ripetute fino a raggiungere la lunghezza corretta (16 atomi di carbonio), dopodiché viene rilasciato un enzima tioesterasi l'acido grasso completo per idratazione.
Il palmitato può essere ulteriormente processato da diversi tipi di enzimi che ne modificano le caratteristiche chimiche, cioè possono introdurre insaturazioni, prolungarne la lunghezza, ecc.
Regolamento
Come molte vie biosintetiche o di degradazione, la sintesi degli acidi grassi è regolata da diversi fattori:
- Dipende dalla presenza di ioni bicarbonato (HCO3-), vitamina B (biotina) e acetil-CoA (durante la fase iniziale del percorso, che prevede la carbossilazione di una molecola di acetil-CoA mediante un intermedio carbossilato di biotina per formare malonil-CoA).
- È un percorso che avviene in risposta alle caratteristiche energetiche cellulari, perché quando c'è una quantità sufficiente di "combustibile metabolico", l'eccesso viene convertito in acidi grassi che vengono immagazzinati per la successiva ossidazione nei momenti di deficit energetico.
In termini di regolazione dell'enzima acetil-CoA carbossilasi, che rappresenta lo stadio limitante dell'intero percorso, è inibito dal palmitoil-CoA, principale prodotto di sintesi.
Il suo attivatore allosterico, invece, è il citrato, che dirige il metabolismo dall'ossidazione alla sintesi per la conservazione.
Quando le concentrazioni mitocondriali di acetil-CoA e ATP aumentano, il citrato viene trasportato nel citosol, dove è sia un precursore per la sintesi citosolica di acetil-CoA sia un segnale di attivazione allosterica per acetil-CoA carbossilasi.
Questo enzima può anche essere regolato dalla fosforilazione, un evento innescato dall'azione ormonale del glucagone e dell'epinefrina.
Riferimenti
- McGenity, T., Van Der Meer, JR e de Lorenzo, V. (2010). Manuale di microbiologia degli idrocarburi e dei lipidi (p. 4716). KN Timmis (a cura di). Berlino: Springer.
- Murray, RK, Granner, DK, Mayes, PA e Rodwell, VW (2014). Biochimica illustrata di Harper. McGraw-Hill.
- Nelson, DL e Cox, MM (2009). Principi di biochimica di Lehninger (pp. 71-85). New York: WH Freeman.
- Numa, S. (1984). Metabolismo degli acidi grassi e sua regolazione. Elsevier.
- Rawn, JD (1989). Biochemistry-International edition. Carolina del Nord: Neil Patterson Publishers, 5.