L' aploinsufficienza è un portatore in cui un individuo di un singolo allele dominante esprime un fenotipo anormale insolito di quel fenomeno genetico tratto. È quindi un'eccezione ai classici rapporti dominanza / recessività.
In un certo senso è diverso dalla dominanza incompleta, poiché anche l'aploinsufficiente non manifesta il tratto come intermedio tra gli estremi del carattere. L'aploinsufficienza deriva da un'espressione alterata o insufficiente del prodotto codificato dall'allele funzionale solitario.
È quindi una condizione allelica che può colpire sia gli eterozigoti che gli emizigoti negli individui diploidi. È un termine medico per definire alcune condizioni di origine genetica, quasi sempre metaboliche. È, in una certa misura, dominanza incompleta con conseguenze cliniche.
Tutti gli esseri umani sono emizigoti per i geni della coppia di cromosomi sessuali. Uomini, perché portano un solo cromosoma X, oltre a un cromosoma Y non omologa al precedente.
Donne, perché anche quando portano due copie del cromosoma X, solo una è funzionale in ogni cellula del corpo. L'altro è inattivato dal silenziamento genico e quindi generalmente geneticamente inerte.
Tuttavia, gli esseri umani non sono aploinsufficienti per tutti i geni trasportati dal cromosoma X. Un altro modo per essere emizigoti (non sessuali) per un particolare gene è possedere un particolare allele nel locus specifico di un cromosoma e una sua delezione nella coppia omologa.
L'aploinsufficienza non è una mutazione. Tuttavia, una mutazione nel gene di interesse influenza il comportamento fenotipico in un eterozigote aploinsufficiente, poiché il singolo allele funzionale del gene non è sufficiente a determinare la normalità del suo portatore. L'aploinsufficienza è generalmente pleiotropica.
Aploinsufficienza negli eterozigoti
I tratti monogenici sono determinati dall'espressione di un singolo gene. Questi sono i casi tipici di interazione allelica, che a seconda del trucco genetico dell'individuo, avranno una manifestazione unica - quasi sempre di tutto o niente.
Cioè, omozigote dominante (AA) ed eterozigote (Aa) mostrerà il fenotipo wild-type (o "normale"), mentre omozigote recessivo (aa) mostrerà il fenotipo mutante. Questa è ciò che chiamiamo interazione allelica dominante.
Quando la dominanza è incompleta, il tratto eterozigote è intermedio in conseguenza di un ridotto dosaggio genetico. Negli eterozigoti aploinsufficienti, un dosaggio così carente non consente la normale funzione che il prodotto genico dovrebbe svolgere.
Questo individuo mostrerà il fenotipo della sua eterozigosità per questo gene come malattia. Molte malattie autosomiche dominanti soddisfano questo criterio, ma non tutte.
Cioè, l'omozigote dominante sarà sano, ma gli individui con qualsiasi altro corredo genetico no. Nella dominante omozigote, la normalità sarà la salute dell'individuo; negli eterozigoti, la manifestazione della malattia sarà dominante.
Questa apparente contraddizione è semplicemente una conseguenza dell'effetto deleterio (clinico) nell'individuo di un gene che non è espresso a livelli adeguati.
Aploinsufficienza negli emizigoti
La situazione cambia (dal punto di vista genotipico) negli emizigoti poiché si parla della presenza di un unico allele per il gene. Cioè, come se fosse un aploide parziale per quel locus o gruppo di loci.
Ciò può verificarsi, come già accennato, nei portatori di delezioni o nei portatori di cromosomi sessuali dimorfici. Tuttavia, l'effetto della riduzione del dosaggio è lo stesso.
Tuttavia, potrebbero esserci casi leggermente più complicati. Ad esempio, nella sindrome di Turner presentata da donne con un solo cromosoma X (45, XO), la malattia sembra non essere dovuta alla condizione fenotipica emizigosa del cromosoma X.
Piuttosto, l'aploinsufficienza qui è dovuta alla presenza di pochi geni che normalmente si comportano come pseudoautosomici. Uno di questi geni è il gene SHOX, che normalmente sfugge all'inattivazione mediante silenziamento nelle donne.
È anche uno dei pochi geni condivisi dai cromosomi X e Y. Cioè, è normalmente un gene "diploide" sia nelle donne che negli uomini.
La presenza di un allele mutante in questo gene nelle femmine eterozigoti, o una delezione (assenza) di esso in una femmina sarà responsabile dell'aploinsufficienza SHOX. Una delle manifestazioni cliniche della condizione aploinsufficiente per questo gene è la bassa statura.
Cause ed effetti
Per adempiere ai suoi ruoli fisiologici, una proteina con attività enzimatica deve raggiungere almeno una soglia di azione che soddisfi i bisogni della cellula, o dell'organismo. In caso contrario, darà luogo a una carenza.
Un semplice esempio di una soglia metabolica scarsa con conseguenze drammaticamente pleiotropiche è quello dell'aploinsufficienza della telomerasi.
Senza l'azione combinata dell'espressione dei due alleli del gene che lo codifica, la diminuzione dei livelli di telomerasi determina un'alterazione nel controllo della lunghezza dei telomeri. Questo si manifesta generalmente come disturbi degenerativi nell'individuo colpito.
Azione della telomerasi sull'accorciamento dei telomeri. Fatma Uzbas (versione spagnola di Alejandro Porto), tramite Wikimedia Commons
Altre proteine che non sono enzimi possono dar luogo a una carenza perché, ad esempio, non sono sufficienti a svolgere un ruolo strutturale all'interno della cellula.
Le malattie ribosomiali nell'uomo, ad esempio, comprendono una serie di disturbi causati principalmente da alterazioni della biogenesi dei ribosomi o da aploinsufficienza.
In quest'ultimo caso, una diminuzione dei livelli normali di disponibilità di proteine ribosomiali porta ad una generale alterazione della sintesi proteica. La manifestazione fenotipica di questa marcata disfunzione dipenderà dal tipo di tessuto o cellula colpita.
In altri casi, l'aploinsufficienza è causata da bassi livelli di proteine che non sono in grado di contribuire all'attivazione di altre. Questa distorsione dovuta a un dosaggio inadeguato può quindi portare a una condizione metabolica carente, una carenza strutturale che influisce su altre funzioni, o l'assenza di espressione di altri geni o dell'attività dei loro prodotti.
Ciò spiegherebbe in gran parte le manifestazioni pleiotropiche nelle sindromi cliniche che sono caratteristiche dell'aploinsufficienza.
Il prodotto del gene SHOX, nonostante le complicazioni derivanti dalla sua residenza in una complessa coppia cromosomica, ne è un buon esempio. Il gene SHOX è un gene omeotico, motivo per cui la sua carenza influisce direttamente sul normale sviluppo morfologico dell'individuo.
Altre aploinsufficienze possono derivare da riarrangiamenti cromosomici della regione portatrice del gene affetto, che senza mutazione o delezione, influenzano o annullano i livelli di espressione dell'allele modificato.
Riferimenti
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