Il pepsinogeno è lo zimogeno della pepsina, uno dei principali enzimi idrolitici responsabili della digestione delle proteine nello stomaco dei mammiferi. Gli zimogeni o proenzimi sono precursori di enzimi inattivi, cioè incapaci di catalizzare le reazioni svolte dalle loro forme attive.
La sua attivazione dipende dai cambiamenti nella struttura tridimensionale della proteina che danno luogo alla formazione di un sito attivo funzionale. Questi cambiamenti, nella maggior parte dei casi, coincidono con la scomposizione proteolitica di un segmento della proteina.
Struttura tridimensionale della pepsina, la forma cataliticamente attiva del pepsinogeno. Di Jawahar Swaminathan e del personale MSD dell'European Bioinformatics Institute, da Wikimedia Commons
Pertanto, il pepsinogeno deve subire modifiche strutturali per acquisire l'attività peptidasi richiesta e favorire la digestione delle proteine nello stomaco, dopo l'ingestione di cibo.
Struttura
Il pepsinogeno è una proteina di 371 aminoacidi appartenente alla grande famiglia delle proteinasi aspartiche, caratterizzata dall'avere residui di acido aspartico nel suo centro attivo.
La sua struttura quaternaria è stata determinata per la prima volta per la proteina espressa nei suini utilizzando la tecnica della cristallografia a raggi X. Il risultato è stato simile a quello mostrato dalla forma matura o attiva della proteina, la pepsina.
Pertanto, l'unica differenza trovata è la presenza nel pepsinogeno di un peptide di 44 amminoacidi che si ripiega sulla fessura del sito attivo. In questa posizione, ostacola l'interazione di questa proteasi con le proteine da degradare.
Questo peptide, che verrà scisso per dare origine all'enzima attivo, si trova all'estremità amminoterminale della proteina.
Poiché funziona solo come un tappo, l'incapacità del pepsinogeno di degradare le proteine non è dovuta a deformazioni strutturali del centro attivo. Al contrario, rimane con la stessa conformazione in entrambe le forme dell'enzima.
In questo senso, vale la pena notare che la struttura cristallina del pepsinogeno costituisce un modello approssimativo della struttura di altri zimogeni appartenenti alla grande famiglia delle proteinasi aspartiche.
Caratteristiche
All'inizio della vita, la pepsina (forma attiva di pepsinogeno) è importante per la digestione del latte. Successivamente, la sua funzione è quella di scomporre le proteine alimentari nei loro costituenti (amminoacidi) per facilitarne il facile assorbimento.
Sintesi e secrezione
Il pepsinogeno è sintetizzato dalle cellule principali e dalle cellule fundiche della mucosa gastrica. Successivamente, viene immagazzinato in vescicole secretorie che rimangono nel citoplasma di queste cellule fino al momento in cui è richiesto il loro rilascio.
Pertanto, la secrezione di questo zimogeno è un processo regolato. Il suo rilascio dalle vescicole, residenti nel citosol per esocitosi, richiede stimoli ormonali e neurali. Livelli aumentati degli enzimi gastrici secretina e gastrina, così come acetilcolina, colecistochinina, fattore di crescita epidermico e ossido nitrico stimolano la loro sintesi e secrezione.
Inoltre, esperimenti condotti con cellule AtT20, una linea cellulare comunemente utilizzata nello studio delle vie di secrezione nei mammiferi, hanno dimostrato che un aumento dell'AMP ciclico è anche in grado di indurre detta secrezione.
Oltre alla sua normale secrezione gastrica, è stata rilevata una quantità relativamente bassa di pepsinogeno sia nel sangue che nelle urine, motivo per cui è stato chiamato uropepsinogeno.
L'origine dell'uropepsinogeno, così come il ruolo che può svolgere in entrambe le sedi, rimane indeterminata. Tuttavia, la sua assenza nei pazienti il cui stomaco è stato completamente rimosso sembra indicare che anche la sua origine è gastrica.
tipi
Finora sono stati descritti due tipi principali di pepsinogeno: pepsinogeno I e pepsinogeno II. Entrambi i tipi non mostrano differenze nella loro attività catalitica e sono anche attivati dall'idrolisi proteolitica dipendente dall'acido cloridrico.
Il pepsinogeno I è sintetizzato e secreto sia dalle cellule principali che dalle cellule fundiche della mucosa gastrica. Pertanto, la sua secrezione diminuisce nei pazienti con gastrite atrofica cronica, una malattia dello stomaco caratterizzata dalla totale scomparsa delle ghiandole gastriche.
A differenza di quest'ultimo, il pepsinogeno II (PGII) è sintetizzato praticamente da tutte le cellule che fanno parte della mucosa gastrica, ma in modo più prominente da quelle della mucosa antrale e da quelle che compongono le ghiandole del Brünner presenti nel duodeno. .
Nei pazienti con gastrite atrofica cronica, questo tipo di pepsinogeno compensa la diminuzione della secrezione di pepsinogeno I.
L'esistenza di questi due tipi di pepsinogeno, che si differenziano solo per essere secreti da cellule diverse, potrebbe sembrare ridondante. Tuttavia, può essere un adattamento evolutivo per garantire la sintesi di pepsina quando necessario.
Attivazione
Il pepsinogeno acquisisce attività catalitica quando viene trasformato in pepsina, il prodotto dell'eliminazione dei 44 aminoacidi peptidici presenti nella cavità del sito attivo.
Il suo funzionamento ottimale dipende da bassi valori di pH compresi tra 1,5 e 2. In condizioni fisiologiche, questi valori sono mantenuti dalla secrezione di acido cloridrico nei canali intracellulari.
La digestione acida a livello dello stomaco non avviene in tutti gli animali, un esempio dei quali sono gli insetti, che mancano di pepsinogeno. Tuttavia, i vertebrati che hanno uno stomaco hanno attività peptica.
Il pepsinogeno, che viene immagazzinato nelle vescicole secretorie delle cellule principali, viene rilasciato nel dotto gastrico quando necessario. Una volta che raggiunge il lume dello stomaco, viene convertito in pepsina dall'ambiente acido e viene attivato da più molecole di pepsinogeno.
Per azione delle fibre nervose intrinseche e della stimolazione vagale estrinseca viene stimolata la produzione di pepsinogeno, oltre a quella di HCl, gastrina e istamina. D'altra parte, l'istamina e la gastrina stimolano le cellule parietali a secernere HCl.
La pepsina, come tutte le endopeptidasi, agisce su legami specifici tra gli amminoacidi nelle proteine per generare peptidi più piccoli.
In altre parole; idrolizza i legami peptidici interni di una proteina. La sua azione è più efficace sui legami peptidici vicini agli amminoacidi aromatici (fenilalanina, tirosina). A differenza del suo precursore zimogeno, i cambiamenti adattativi della pepsina a valori di pH superiori a 6 producono diminuzioni irreversibili dell'attività catalitica.
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