ORMONE DELLA CRESCITA (SOMATOTROPINA): STRUTTURA, FUNZIONI - BIOLOGIA - 2025

La somatotropina (STH) o l'ormone della crescita (GH in breve) è una proteina relativamente piccola prodotta a livello dell'adenoipofisi e coinvolta nei processi di sviluppo, crescita longitudinale dell'organismo e controllo di vari processi metabolici.

È un ormone non ghiandotropico. Gli ormoni ghiandotropici dell'ipofisi esercitano i loro effetti attraverso la modificazione nella sintesi e il rilascio di altri ormoni prodotti in altre ghiandole endocrine alla periferia dell'organismo.

Modifica ormonale nella ghiandola pituitaria (Fonte: Dubaele / Dominio pubblico, tramite Wikimedia Commons)

Gli ormoni ghiandotropici sono, ad esempio, l'adrenocorticotropina (ACTH), le gonadotropine (FSH e LH) e l'ormone stimolante la tiroide (TSH).

Gli ormoni non ghiandotropici, da parte loro, e che includono la prolattina e l'ormone della crescita, agiscono senza l'ausilio di altre ghiandole endocrine, poiché esercitano la loro azione direttamente sulle cellule bersaglio di cui regolano le attività.

Struttura

L'ormone della crescita è una proteina relativamente piccola che si trova in diverse isoforme. L'isoforma principale è composta da circa 191 aminoacidi, ha un peso molecolare di 22 kDa ed è derivata da un peptide precursore più lungo (pre-GH) di 28 kDa, anch'esso secreto ma privo di funzioni fisiologiche.

Nella sua struttura la somatotropina appare evolutivamente omologa alla prolattina e alla somatomamotropina corionica (CS), quest'ultima prodotta nella placenta. Tale è la somiglianza che i tre sono considerati formare una famiglia ormonale.

Struttura approssimativa dell'ormone della crescita (Fonte: Роман Беккер, tramite Wikimedia Commons)

La struttura secondaria della somatotropina mostra 4 alfa eliche stabilizzate con due ponti disolfuro, la cui configurazione è necessaria per l'interazione dell'ormone con il suo recettore.

Un dato in relazione alla struttura, e degno di essere evidenziato, è rappresentato dal fatto che sebbene gli ormoni della crescita di specie diverse abbiano notevoli somiglianze con l'uomo, solo quest'ultimo, e quello dei primati, esercitano effetti significativo negli esseri umani.

Caratteristiche

Le funzioni della somatotropina sono generalmente descritte come quelle associate allo sviluppo e alla crescita dell'organismo. Anche quelli associati al metabolismo, che includono i cambiamenti nel metabolismo dei lipidi e del glucosio promossi dall'ormone.

Le funzioni di crescita, tuttavia, possono anche essere considerate metaboliche, poiché coinvolgono funzioni anaboliche associate alla sintesi proteica, che non esclude alcune altre funzioni senza associazione diretta con il metabolismo, come la proliferazione cellulare.

Alcune delle funzioni o azioni manifestate dalla somatotropina sono esercitate da questo ormone direttamente sui suoi tessuti bianchi, ma molte di esse sono svolte da alcune altre sostanze la cui sintesi e rilascio sono stimolate dall'ormone della crescita.

Sintesi IGF

La prima linea di azione della somatotropina è proprio la sintesi di queste sostanze note come fattori di crescita insulino-simili (IGF), di cui sono stati identificati i tipi 1 e 2. Sono designate come IGF1 (le più importanti ) e IGF2, secondo il loro acronimo in inglese.

Questi fattori erano inizialmente noti, e sono ancora in fase di designazione, come mediatori dell'attività della somatotropina o delle somatomedine C (IGF1) e A (IGF2) o anche come attività insulino-simile (NSILA). Sono sintetizzati da molti tipi di cellule, ma sono prodotti principalmente nel fegato.

Le azioni di STH e IGF1 sono molto diverse. Alcuni sono esercitati da ciascuna di queste sostanze in modo indipendente, a volte congiuntamente e sinergicamente, e talvolta agiscono in modo antagonistico.

Induzione della crescita

Questa è una delle azioni più importanti promosse dalla somatotropina, ma eseguita in combinazione con IGF1. Sebbene entrambi inducano la crescita di numerosi tessuti del corpo, il loro effetto più evidente è sulla crescita scheletrica.

Questo risultato finale è prodotto da vari effetti indotti dall'ormone e dall'IGF1. Includono l'aumento della deposizione di proteine ​​da parte delle cellule condrocitiche e osteogeniche, il più alto tasso di riproduzione di queste cellule e la conversione dei condrociti in cellule osteogeniche; tutto ciò porta al deposito di nuovo osso.

Durante la crescita e lo sviluppo dell'organismo, e prima della chiusura delle epifisi ossee, nelle epifisi si deposita nuova cartilagine seguita dalla sua conversione in nuovo osso, con il quale le diafisi si allungano e le epifisi si separano.

Il progressivo consumo di cartilagine epifisaria la esaurisce e l'osso non può continuare a crescere. Nella tarda adolescenza, la diafisi e l'epifisi si fondono quindi a ciascuna estremità e la crescita in lunghezza delle ossa lunghe rallenta e alla fine si arresta.

Un secondo meccanismo potrebbe spiegare l'aumento di spessore delle ossa. Gli osteoblasti periostali depositano nuovo osso su quello vecchio e gli osteoclasti eliminano l'osso vecchio. Se la velocità di deposizione supera la velocità di rimozione, lo spessore aumenta.

Poiché l'ormone della crescita esercita un'intensa stimolazione sugli osteoblasti, sotto i suoi effetti lo spessore delle ossa può continuare ad aumentare, sebbene la loro lunghezza non cambi più a causa della chiusura delle epifisi.

Miglioramento della deposizione di proteine ​​nei tessuti

Questo effetto può essere ottenuto attraverso diversi meccanismi: aumento del trasporto degli amminoacidi attraverso le membrane cellulari, aumento della traduzione dell'RNA a livello dei ribosomi, aumento della trascrizione dal DNA all'RNA nel nucleo e riduzione catabolismo delle proteine ​​e degli amminoacidi.

Altre azioni metaboliche

Nel tessuto adiposo, l'ormone della crescita promuove la lipolisi e il rilascio di acidi grassi nel flusso sanguigno, aumentando così la sua concentrazione nei fluidi corporei. Allo stesso tempo, favorisce la conversione degli acidi grassi in acetil coenzima A e il loro utilizzo come fonte di energia in tutti i tessuti.

La stimolazione dell'uso dei grassi, insieme all'accumulo di proteine ​​dovuto al suo effetto anabolico, porta ad un aumento della massa magra.

L'aumento della mobilizzazione dei grassi può essere così elevato che il fegato produce grandi quantità di acido acetoacetico che porta alla chetosi e può svilupparsi un fegato grasso.

In relazione al metabolismo dei carboidrati, gli effetti della somatotropina includono un ridotto assorbimento di glucosio nel tessuto muscolare adiposo e scheletrico, aumento della produzione epatica di glucosio e aumento della secrezione di insulina.

Tutti questi effetti sono chiamati diabetogeni e l'elevata secrezione dell'ormone della crescita può riprodurre i disturbi metabolici che accompagnano il diabete di tipo II non insulino-dipendente.

Altre funzioni

Le azioni anaboliche e mitogeniche di GH e IGF1 si manifestano anche nella crescita e nella funzione di cuore, fegato, milza, tiroide, timo e lingua. L'ormone può contribuire all'ispessimento della pelle, alla stimolazione delle ghiandole sudoripare e alla crescita dei capelli.

Nei reni, aumenta la velocità di filtrazione glomerulare e la sintesi del calcitriolo, favorendo così non solo la crescita, ma anche la mineralizzazione ossea. Promuove inoltre l'eritropoiesi e la sintesi del fibrinogeno e la risposta immunitaria tramite la stimolazione dei linfociti T e dei macrofagi.

Recettori per la somatotropina

L'azione della somatotropina, inclusa la promozione della sintesi di fattori di crescita simili all'insulina, è mediata dal suo legame a recettori specifici espressi sulle membrane cellulari bersaglio.

Esistono due forme di questi recettori, la seconda delle quali è una variante corta (troncata) del primo; una forma troncata che inibisce la funzione del recettore lungo e se diventa sovraespressa produrrebbe insensibilità tissutale all'ormone.

Il recettore lungo è costituito da 638 aminoacidi e ha un dominio extracellulare di 250, un'elica alfa transmembrana di circa 38 e un dominio intracellulare di 350 aminoacidi. Ogni molecola di somatotropina finisce per legarsi a due molecole recettoriali e causare quella che viene chiamata dimerizzazione del recettore.

Questa dimerizzazione attiva le protein chinasi JAK2 situate alle estremità intracellulari di ciascun monomero recettore e queste chinasi attive fosforilano altri substrati come STAT5 e il recettore della somatotropina stesso.

Anche le molecole fosforilate STAT5 subiscono una dimerizzazione che le rende regolatrici molto precise dell'espressione genica e della sintesi proteica.

Produzione

La somatotropina è sintetizzata a livello delle cellule somatotropiche dell'adenoipofisi. Queste cellule sono intensamente colorate con sostanze acide, motivo per cui sono anche chiamate acidofile. Insieme sono il gruppo cellulare più abbondante nella ghiandola poiché rappresentano il 50% del totale di 5 tipi diversi.

C'è un complesso genetico di 5 geni sul braccio lungo del cromosoma umano 17 che codifica per le diverse isoforme dell'ormone della crescita e della somatomamotropina corionica umana (hCS).

Uno di questi è hGH-N o normale, che codifica per la forma più abbondante di ormone della crescita umano, che è il 22 kDa menzionato e rappresenta il 75% dell'ormone della crescita totale circolante.

Il suo RNA messaggero viene sottoposto a "splicing" per produrre una forma più piccola dell'ormone, 20 kDa, che è priva di residui amminoacidici 32-46 e rappresenta il 10%.

Un secondo gene (hGH-V) è espresso principalmente nella placenta e codifica per una forma variante di hGH di cui solo quantità significative compaiono nella circolazione durante la gravidanza. Gli altri 3 geni codificano le isoforme della somatomamotropina corionica umana.

pubblicazione

Sia la sintesi che la secrezione o il rilascio dell'ormone della crescita sono regolati da fattori stimolanti e inibitori di queste funzioni.

Stimolare le influenze

Le principali influenze umorali che stimolano la sintesi e la secrezione di somatotropina includono i peptidi GHRH (ormone di rilascio dell'ormone della crescita) e Ghrelin.

L'ormone di rilascio dell'ormone della crescita (GHRH) è un peptide ipotalamico che esiste rispettivamente in due varianti di 40 e 44 aminoacidi. Conduce nelle cellule somatotrofiche alla sintesi di cAMP e all'attivazione del fattore di trascrizione PIT1 specifico per l'ormone della crescita.

La grelina è un secretagogo endogeno dell'ormone della crescita. È un peptide di circa 28 aminoacidi sintetizzato a livello dell'ipotalamo e nello stomaco. Agisce in sinergia con GHRH di cui promuove il rilascio, allo stesso tempo inibisce quello della somatostatina. Funziona attraverso i recettori che attivano la fosfolipasi C.

Alcuni parametri metabolici come l'ipoglicemia, bassi livelli di acidi grassi liberi nel sangue e alte concentrazioni di aminoacidi sono stimoli importanti per la secrezione dell'ormone della crescita.

Altri fattori stimolanti che contano includono stress acuto, affaticamento del corpo, dolore, steroidi sessuali (pubertà), dopamina, stimolazione del recettore α2, acetilcolina, galanina, serotonina e β-endorfina.

Influenze inibitorie

Questi includono la somatostatina o l'ormone inibitore del rilascio dell'ormone della crescita (GHRIH) e il feedback negativo.

La somatostatina è un peptide ipotalamico di 14 aminoacidi che inibisce la secrezione, ma non la sintesi, dell'ormone della crescita. Una variante lunga, di 28 aminoacidi, viene sintetizzata nel tratto gastrointestinale. Entrambe le varianti si legano allo stesso recettore e inibiscono la sintesi di AMP ciclico.

Per quanto riguarda il feedback negativo, il GH rilasciato, per azione autocrina, inibisce il suo successivo rilascio. IGF1 inibisce l'ormone di rilascio dell'ormone della crescita nell'ipotalamo e stimola la somatostatina, mentre inibisce la sintesi del GH nell'ipofisi.

Alcuni parametri metabolici come l'iperglicemia, alti livelli plasmatici di acidi grassi liberi e bassi livelli di aminoacidi sono inibitori della secrezione di somatotropina.

Gli inibitori sono anche freddo, stress cronico, adiposità, progesterone, carenze di ormoni tiroidei, deficit o eccessi di cortisolo e stimolazione dei recettori β2 adrenergici.

Dose

L'uso terapeutico dell'ormone della crescita biosintetizzato è indicato per il trattamento delle condizioni in cui è stata evidenziata una carenza nella sua secrezione, nel nanismo ipofisario e nei bambini bassi dovuti alla sindrome di Turner.

La somministrazione viene effettuata sotto forma di una soluzione iniettabile ricostruita da una fiala contenente un liofilizzato con 40 UI dell'ormone biosintetico e alla quale vengono aggiunti i 2 ml di soluzione di cloruro di sodio allo 0,9% in accompagnamento.

Nella carenza di ormone della crescita nei bambini, si consigliano tra 0,07 e 0,1 UI / kg di peso corporeo al giorno. Nella sindrome di Turner 0,14 UI / kg di peso corporeo al giorno. Per il deficit di ormone della crescita negli adulti: da 0,018 a 0,036 UI / kg di peso corporeo al giorno.

Modifica effetti

La somministrazione terapeutica dell'ormone della crescita può essere accompagnata da alcuni effetti collaterali avversi come ipersensibilità manifesta attraverso orticaria generalizzata, ipoglicemia a digiuno, infiammazione nel sito di iniezione e cefalea temporanea.

È stato descritto lo sviluppo di una certa ipertensione endocranica benigna, più frequente nei bambini e meno negli adulti.

Per quanto riguarda il metabolismo dei carboidrati, lo sviluppo del diabete mellito è stato segnalato in pazienti in trattamento con l'ormone della crescita.

In relazione all'apparato muscolo-scheletrico vi è evidenza di miosite infiammatoria con mialgia e debolezza muscolare, prodotta non dall'ormone, ma forse dal metacresolo utilizzato come conservante nella formula.

Sono state segnalate ginecomastia, anemia e pancreatite acuta.

Riferimenti

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