CHETOGENESI: TIPI DI CORPO, SINTESI E DEGRADAZIONE - BIOLOGIA - 2025

La chetogenesi è il processo mediante il quale si ottengono l'acetoacetato, il β-idrossibutirrato e l'acetone, che insieme sono chiamati corpi chetonici. Questo meccanismo complesso e finemente regolato avviene nei mitocondri, dal catabolismo degli acidi grassi.

L'ottenimento di corpi chetonici avviene quando il corpo è sottoposto a periodi di digiuno esaustivo. Sebbene questi metaboliti siano per lo più sintetizzati nelle cellule del fegato, si trovano come un'importante fonte di energia in vari tessuti, come il muscolo scheletrico e nei tessuti cardiaci e cerebrali.

Fonte: Sav vas

Il Β-idrossibutirrato e l'acetoacetato sono metaboliti utilizzati come substrati nel muscolo cardiaco e nella corteccia renale. Nel cervello, i corpi chetonici diventano importanti fonti di energia quando il corpo ha esaurito le sue riserve di glucosio.

Caratteristiche generali

La chetogenesi è considerata una funzione fisiologica o una via metabolica molto importante. Generalmente questo meccanismo avviene nel fegato, anche se è stato dimostrato che può essere svolto in altri tessuti in grado di metabolizzare gli acidi grassi.

La formazione di corpi chetonici è la principale derivazione metabolica dell'acetil-CoA. Questo metabolita è ottenuto dalla via metabolica nota come β-ossidazione, che è la degradazione degli acidi grassi.

La disponibilità di glucosio nei tessuti in cui avviene la β-ossidazione determina il destino metabolico dell'acetil-CoA. In situazioni particolari, gli acidi grassi ossidati sono diretti quasi interamente alla sintesi di corpi chetonici.

Tipi e proprietà dei corpi chetonici

Il corpo chetonico principale è l'acetoacetato o acido acetoacetico, che viene sintetizzato principalmente nelle cellule del fegato. Le altre molecole che compongono i corpi chetonici derivano dall'acetoacetato.

La riduzione dell'acido acetoacetico dà origine al D-β-idrossibutirrato, il secondo corpo chetonico. L'acetone è un composto difficile da degradare ed è prodotto da una reazione di decarbossilazione spontanea dell'acetoacetato (quindi non richiede l'intervento di alcun enzima), quando è presente in alte concentrazioni nel sangue.

La designazione dei corpi chetonici è stata fornita per convenzione, poiché in senso stretto il β-idrossibutirrato non ha una funzione chetonica. Queste tre molecole sono solubili in acqua, il che facilita il loro trasporto nel sangue. La sua funzione principale è fornire energia a determinati tessuti come il muscolo scheletrico e cardiaco.

Gli enzimi coinvolti nella formazione dei corpi chetonici sono principalmente nelle cellule del fegato e dei reni, il che spiega perché queste due località sono i principali produttori di questi metaboliti. La sua sintesi avviene solo ed esclusivamente nella matrice mitocondriale delle cellule.

Una volta sintetizzate, queste molecole passano nel flusso sanguigno, andando ai tessuti che le richiedono, dove vengono degradate ad acetil-CoA.

Sintesi di corpi chetonici

Condizioni per la chetogenesi

Il destino metabolico dell'acetil-CoA dalla β-ossidazione dipende dalle esigenze metaboliche del corpo. Questo viene ossidato a CO ₂ e H ₂ O tramite il ciclo dell'acido citrico o la sintesi degli acidi grassi, se il metabolismo dei lipidi e dei carboidrati è stabile nel corpo.

Quando il corpo ha bisogno della formazione di carboidrati, l'ossalacetato viene utilizzato per la produzione di glucosio (gluconeogenesi) invece di avviare il ciclo dell'acido citrico. Ciò si verifica, come detto, quando l'organismo ha una certa incapacità di ottenere il glucosio, in casi come il digiuno prolungato o la presenza di diabete.

A causa di ciò, l'acetil-CoA risultante dall'ossidazione degli acidi grassi viene utilizzato per la produzione di corpi chetonici.

Meccanismo

Il processo di chetogenesi inizia dai prodotti della β-ossidazione: acetacetil-CoA o acetil-CoA. Quando il substrato è acetil-CoA, il primo passaggio consiste nella condensazione di due molecole, una reazione catalizzata dalla acetil-CoA transferasi, per produrre acetacetil-CoA.

L'acetacetil-CoA viene condensato con un terzo acetil-CoA attraverso l'azione dell'HMG-CoA sintasi, per produrre HMG-CoA (β-idrossi-β-metilglutaril-CoA). L'HMG-CoA viene degradato in acetoacetato e acetil-CoA dall'azione dell'HMG-CoA liasi. In questo modo si ottiene il primo corpo chetonico.

L'acetoacetato viene ridotto a β-idrossibutirrato mediante l'intervento di β-idrossibutirrato deidrogenasi. Questa reazione dipende dal NADH.

Il principale corpo chetone acetoacetato è un β-cheto acido, che subisce una decarbossilazione non enzimatica. Questo processo è semplice e produce acetone e CO _2.

Questa serie di reazioni dà così origine a corpi chetonici. Questi, essendo solubili in acqua, possono essere facilmente trasportati attraverso il flusso sanguigno, senza la necessità di ancorarsi ad una struttura di albumina, come nel caso degli acidi grassi insolubili in mezzo acquoso.

La Β-ossidazione e la chetogenesi sono correlate

Il metabolismo degli acidi grassi produce i substrati per la chetogenesi, quindi questi due percorsi sono funzionalmente correlati.

L'acetoacetil-CoA è un inibitore del metabolismo degli acidi grassi, poiché interrompe l'attività dell'acil-CoA deidrogenasi, che è il primo enzima della β-ossidazione. Inoltre, esercita anche inibizione sulla acetil-CoA transferasi e sulla HMG-CoA sintasi.

L'enzima HMG-CoA sintasi, subordinato al CPT-I (enzima coinvolto nella produzione di acil carnitina in β-ossidazione), svolge un importante ruolo regolatorio nella formazione degli acidi grassi.

Regolazione della β-ossidazione e suo effetto sulla chetogenesi

L'alimentazione degli organismi regola un insieme complesso di segnali ormonali. I carboidrati, gli amminoacidi ei lipidi consumati nella dieta si depositano sotto forma di triacilgliceroli nel tessuto adiposo. L'insulina, un ormone anabolico, è coinvolta nella sintesi dei lipidi e nella formazione dei triacilgliceroli.

A livello mitocondriale, la β-ossidazione è controllata dall'ingresso e dalla partecipazione di alcuni substrati nei mitocondri. L'enzima CPT I sintetizza l'acil carnitina da Acil CoA citosolico.

Quando il corpo viene nutrito, l'acetil-CoA carbossilasi viene attivata e il citrato aumenta i livelli di CPT I, mentre la sua fosforilazione (reazione dipendente dall'AMP ciclico) diminuisce.

Ciò provoca un accumulo di malonil CoA, che stimola la sintesi degli acidi grassi e ne blocca l'ossidazione, prevenendo la generazione di un ciclo inutile.

Nel caso del digiuno l'attività carbossilasica è molto bassa poiché si sono ridotti i livelli dell'enzima CPT I ed è stato anche fosforilato, attivando e favorendo l'ossidazione dei lipidi, che successivamente consentirà la formazione di corpi chetonici attraverso acetil-CoA.

Degradazione

I corpi chetonici si diffondono fuori dalle cellule dove sono stati sintetizzati e vengono trasportati ai tessuti periferici dal flusso sanguigno. In questi tessuti possono essere ossidati attraverso il ciclo dell'acido tricarbossilico.

Nei tessuti periferici, il β-idrossibutirrato viene ossidato ad acetoacetato. Successivamente, l'acetoacetato presente viene attivato dall'azione dell'enzima 3-chetoacil-CoA transferasi.

Il succinil-CoA agisce come donatore di CoA convertendosi in succinato. L'attivazione dell'acetoacetato si verifica per impedire la conversione del succinil-CoA in succinato nel ciclo dell'acido citrico, con sintesi accoppiata di GTP mediante l'azione della succinil-CoA sintasi.

Il risultante acetoacetil-CoA subisce una scomposizione tiolitica, producendo due molecole di acetil-CoA che sono incorporate nel ciclo dell'acido tricarbossilico, meglio noto come ciclo di Krebs.

Le cellule del fegato mancano di 3-chetoacil-CoA transferasi, impedendo a questo metabolita di essere attivato in queste cellule. In questo modo è garantito che i corpi chetonici non si ossidino nelle cellule dove sono stati prodotti, ma che possano essere trasferiti ai tessuti dove è richiesta la loro attività.

Rilevanza medica dei corpi chetonici

Nel corpo umano, alte concentrazioni di corpi chetonici nel sangue possono causare condizioni speciali chiamate acidosi e chetonemia.

La produzione di questi metaboliti corrisponde al catabolismo degli acidi grassi e dei carboidrati. Una delle cause più comuni di una condizione chetogenica patologica è l'alta concentrazione di frammenti di dicarbonato acetico che non vengono degradati dalla via di ossidazione dell'acido tricarbossilico.

Di conseguenza, si verifica un aumento dei livelli di corpi chetonici nel sangue da 2 a 4 mg / 100 N e la loro presenza nelle urine. Ciò si traduce nel disturbo del metabolismo intermedio di questi metaboliti.

Determinati difetti dei fattori neuroglandulari ipofisari che regolano la degradazione e la sintesi dei corpi chetonici, insieme a disturbi del metabolismo degli idrocarburi, sono la causa della condizione di iperchetonemia.

Diabete mellito e accumulo di corpi chetonici

Il diabete mellito (tipo 1) è una malattia endocrina che causa un aumento della produzione di corpi chetonici. La produzione inadeguata di insulina disabilita il trasporto del glucosio ai muscoli, al fegato e al tessuto adiposo, accumulandosi nel sangue.

Le cellule in assenza di glucosio iniziano il processo di gluconeogenesi e la scomposizione di grassi e proteine ​​per ripristinare il loro metabolismo. Di conseguenza, le concentrazioni di ossalacetato diminuiscono e aumenta l'ossidazione dei lipidi.

Si verifica quindi un accumulo di acetil-CoA, che in assenza di ossalacetato non può seguire la via dell'acido citrico, determinando così l'elevata produzione di corpi chetonici, caratteristica di questa malattia.

L'accumulo di acetone viene rilevato dalla sua presenza nelle urine e nel respiro di persone con questa condizione, ed è infatti uno dei sintomi che indicano la manifestazione di questa malattia.

Riferimenti

1. Blázquez Ortiz, C. (2004). Chetogenesi negli astrociti: caratterizzazione, regolazione e possibile ruolo citoprotettivo (dissertazione di dottorato, Università Complutense di Madrid, Servizio delle pubblicazioni).
2. Devlin, TM (1992). Libro di testo di biochimica: con correlazioni cliniche.
3. Garrett, RH e Grisham, CM (2008). Biochimica. Thomson Brooks / Cole.
4. McGarry, JD, Mannaerts, GP e Foster, DW (1977). Un possibile ruolo del malonil-CoA nella regolazione dell'ossidazione e della chetogenesi degli acidi grassi epatici. The Journal of Clinic Investigation, 60 (1), 265-270.
5. Melo, V., Ruiz, VM e Cuamatzi, O. (2007). Biochimica dei processi metabolici. Reverte.
6. Nelson, DL, Lehninger, AL e Cox, MM (2008). Principi di biochimica di Lehninger. Macmillan.
7. Pertierra, AG, Gutiérrez, CV e altri, CM (2000). Fondamenti di biochimica metabolica. Tébar editoriale.
8. Voet, D. e Voet, JG (2006). Biochimica. Ed. Medica panamericana