CASPASE: STRUTTURA, TIPI E FUNZIONI - BIOLOGIA - 2025

Le caspasi sono proteine ​​effettrici via di morte cellulare programmata o apoptosi. Appartengono a una famiglia di proteasi cisteina-dipendenti e aspartato-specifiche altamente conservate, da cui il loro nome.

Impiegano un residuo di cisteina nel loro sito attivo come nucleofilo catalitico per scindere substrati proteici con residui di acido aspartico nelle loro strutture e questa funzione è cruciale per l'esecuzione del programma apoptotico.

Struttura di caspase-3 (Fonte: Jawahar Swaminathan e personale MSD presso l'European Bioinformatics Institute tramite Wikimedia Commons)

L'apoptosi è un evento estremamente importante negli organismi multicellulari, poiché svolge un ruolo importante nel mantenimento dell'omeostasi e dell'integrità dei tessuti.

Il ruolo delle caspasi nell'apoptosi contribuisce ai processi critici di omeostasi e riparazione, nonché alla scissione dei componenti strutturali che risultano nello smantellamento ordinato e sistematico della cellula morente.

Questi enzimi sono stati descritti per la prima volta in C. elegans e poi geni correlati sono stati trovati nei mammiferi, dove le loro funzioni sono state stabilite attraverso diversi approcci genetici e biochimici.

Struttura

Ciascuna caspasi attiva deriva dall'elaborazione e dall'autoassociazione di due pro-caspasi zimogeniche precursori. Questi precursori sono molecole tripartite con attività catalitica "dormiente" e un peso molecolare compreso tra 32 e 55 kDa.

Le tre regioni sono note come p20 (grande dominio centrale interno di 17-21 kDa e contenente il sito attivo della subunità catalitica), p10 (dominio C-terminale di 10-13 kDa noto anche come piccola subunità catalitica) e dominio DD. (dominio della morte, 3-24 kDa, situato all'estremità N).

In alcune pro-caspasi i domini p20 e p10 sono separati da una piccola sequenza di spaziatura. I prodomini di morte o DD all'estremità N-terminale hanno 80-100 residui che costituiscono i motivi strutturali della superfamiglia coinvolta nella trasduzione dei segnali apoptotici.

Il dominio DD, a sua volta, è diviso in due sottodomini: il dominio della morte dell'effettore (DED) e il dominio di reclutamento delle caspasi (CARD), che sono costituiti da 6-7 eliche α-anfipatiche antiparallele che interagiscono con altre proteine ​​attraverso interazioni elettrostatiche o idrofobiche.

Le caspasi possiedono molti residui conservati che sono responsabili dell'istituzione generale della struttura e della loro interazione con i ligandi durante l'assemblaggio e il trattamento degli zimogeni, nonché con altre proteine ​​regolatrici.

Le pro-caspasi 8 e 10 possiedono due domini DED disposti in tandem all'interno del loro pro-dominio. Le pro-caspasi 1, 2, 4, 5, 9, 11 e 12 possiedono un dominio CARD. Entrambi i domini sono responsabili del reclutamento delle caspasi iniziatori nei complessi che inducono morte o infiammazione.

Attivazione

Ciascuna pro-caspasi viene attivata rispondendo a segnali specifici e mediante elaborazione proteolitica selettiva a specifici residui di acido aspartico. L'elaborazione termina con la formazione di proteasi omodimeriche che avviano il processo apoptotico.

Le caspasi iniziatori sono attivate dalla dimerizzazione, mentre quelle effettrici sono attivate dalla scissione degli interdomini. Esistono due percorsi per l'attivazione delle caspasi; l'estrinseco e l'intrinseco.

La via estrinseca o via mediata dal recettore della morte implica la partecipazione del complesso di segnalazione della morte come complesso attivatore per le pro-caspasi-8 e 10.

La via intrinseca o la via mediata dai mitocondri impiega l'apoptosoma come complesso attivatore per la pro-caspasi-9.

tipi

I mammiferi hanno circa 15 caspasi diverse, provenienti dalla stessa famiglia genetica. Questa superfamiglia comprende altre sottofamiglie classificate in base alla posizione dei pro-domini e alle loro funzioni.

Tipicamente 3 sottoclassi di caspasi sono note nei mammiferi:

1-Caspasi infiammatorie o di gruppo I: caspasi con grandi pro-domini (Caspase-1, caspase-4, caspase-5, caspase-12, caspase-13 e caspase-14) che hanno un ruolo fondamentale nella maturazione delle citochine e nella risposta infiammatoria.

Caspasi 2-apoptosi o gruppo II: hanno un lungo pro-dominio (più di 90 aminoacidi) contenente un dominio DED (caspasi-8 e caspasi-10) o un dominio di reclutamento caspasi (caspasi-2 e caspasi-9)

Caspasi 3-effettori o gruppo III: hanno brevi pro-domini (20-30 aminoacidi).

Caratteristiche

La maggior parte delle funzioni delle singole caspasi sono state chiarite mediante esperimenti di silenziamento genico o ottenendo mutanti, stabilendo funzioni particolari per ciascuna.

Funzioni apoptotiche

Nonostante l'esistenza di percorsi apoptotici indipendenti dalle caspasi, questi enzimi sono fondamentali per molti degli eventi di morte cellulare programmata, necessari per il corretto sviluppo di gran parte dei sistemi di organismi multicellulari.

Nei processi apoptotici, le caspasi iniziali sono le caspasi -2, -8, -9 e -10, mentre tra le caspasi effettrici ci sono le caspasi -3, -6 e -7.

I suoi obiettivi intracellulari specifici includono la lamina nucleare e le proteine ​​citoscheletriche, la cui scissione favorisce la morte cellulare.

Funzioni non apoptotiche

Le caspasi non solo svolgono un ruolo apoptotico nella cellula, poiché l'attivazione di alcuni di questi enzimi è stata dimostrata in assenza di processi di morte cellulare. Il suo ruolo non apoptotico coinvolge funzioni proteolitiche e non proteolitiche.

Partecipano all'elaborazione proteolitica degli enzimi al fine di evitare lo smantellamento cellulare; i suoi obiettivi includono proteine ​​come citochine, chinasi, fattori di trascrizione e polimerasi.

Queste funzioni sono possibili grazie all'elaborazione post-traduzionale delle pro-caspasi o dei loro bersagli proteolitici, alla separazione spaziale degli enzimi tra i compartimenti cellulari, o alla regolazione da parte di altre proteine ​​effettrici a monte.

Funzione immunitaria

Alcune caspasi sono coinvolte nell'elaborazione di fattori importanti nel sistema immunitario, come nel caso della caspasi-1, che processa la pro-interleuchina-1β per formare IL-1β maturo, che è un mediatore chiave per la risposta infiammatoria.

La caspasi-1 è anche responsabile dell'elaborazione di altre interleuchine come IL-18 e IL-33, che partecipano alla risposta infiammatoria e alla risposta immunitaria innata.

Nella proliferazione cellulare

In molti modi, le caspasi sono coinvolte nella proliferazione cellulare, specialmente nei linfociti e in altre cellule del sistema immunitario, con la caspasi-8 che è uno degli enzimi più importanti coinvolti.

La caspasi-3 sembra avere anche funzioni nella regolazione del ciclo cellulare, poiché è in grado di elaborare l'inibitore della chinasi ciclina-dipendente (CDK) p27, che contribuisce alla progressione dell'induzione del ciclo cellulare.

Altre funzioni

Alcune caspasi sono coinvolte nel progresso del differenziamento cellulare, in particolare delle cellule che entrano in uno stato post-mitotico, che a volte è considerato un processo di apoptosi incompleta.

La caspasi-3 è fondamentale per la corretta differenziazione delle cellule muscolari e anche altre caspasi sono coinvolte nella differenziazione di mieloidi, monociti ed eritrociti.

Riferimenti

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