CELLULE NK: CARATTERISTICHE, FUNZIONI, TIPI, VALORI - BIOLOGIA - 2024

Le cellule NK (dall'inglese N atural K iller cells), cellule natural killer o cellule citocide naturali, sono un tipo di effettore linfocitario coinvolto nelle risposte del sistema immunitario innato o aspecifico.

Queste cellule sono state scoperte più di 40 anni fa e alcuni autori le descrivono come "linfociti granulari" che, a differenza dei linfociti T e B, partecipano alla risposta immunitaria innata e non subiscono processi di riarrangiamento genetico nelle loro linee germinali.

Fotografia di una cellula assassina naturale umana (Fonte: NIAID tramite Wikimedia Commons)

Poiché non esprimono i marcatori comuni per le altre due classi di linfociti, le cellule NK furono inizialmente chiamate "cellule nulle". Tuttavia, ulteriori studi hanno dimostrato che si trattava di linfociti con grandi granulociti.

Queste cellule sono in grado di controllare diversi tipi di tumori e infezioni microbiche limitandone la diffusione e il danno ai tessuti. Inoltre, possono lisare diversi tipi di cellule senza una stimolazione antigenica definita.

Le cellule NK sono cellule estremamente importanti nella prima linea di difesa contro i patogeni, un fatto che è stato dimostrato attraverso studi in cui gli esseri umani carenti di cellule NK possono subire infezioni letali durante l'infanzia.

caratteristiche

Funzione della cellula natural killer, relazione con la malattia e posizione nel corpo umano. Fonte: Istituto nazionale di allergia e malattie infettive (NIAID) CC BY-SA 2.0 (https://creativecommons.org/licenses/by-sa/2.0)

Le cellule NK si trovano in una proporzione inferiore rispetto a una delle altre due classi di linfociti (costituiscono dal 2 al 10% dei linfociti circolanti) e, poiché appartengono al sistema di difesa innato, si ritiene che fossero tra i primi elementi cellulari coinvolti. nella protezione degli organismi multicellulari.

Come i linfociti T ei linfociti B, le cellule NK fanno parte del sistema ematopoietico dei mammiferi e derivano da cellule ematopoietiche progenitrici che esprimono i marcatori di membrana CD34 +, noti anche come cellule HPC.

Sebbene sia noto che i linfociti T maturano nel timo e i linfociti B maturano nel midollo osseo, i tentativi di determinare il percorso di sviluppo completo per le NK da precursori dell'HPC non hanno avuto del tutto successo; sono noti solo per essere indipendenti dal timo.

Le cellule NK esprimono molecole di adesione sulla loro superficie della membrana note come CD2, LFA-1, NCAM o CD56. Esprimono anche recettori a bassa affinità per la porzione costante (Fc) dell'immunoglobulina IgG che sono collettivamente chiamati FcγRIIIA o CD16.

Componenti citosoliche

L'interno di una cellula citocida naturale è pieno di grandi granuli citosolici caricati con perforina, granzimi e proteoglicani.

Le perforine sono proteine ​​che formano i pori che "perforano" la membrana plasmatica delle cellule che vengono attaccate dagli NK. I granzimi, d'altra parte, sono serina proteasi che si fanno strada nelle cellule attraverso i pori formati dalle perforine e degradano le proteine ​​intracellulari.

L'azione combinata delle perforine e dei granzimi determina l'arresto della produzione di proteine ​​virali o batteriche e l'apoptosi o la morte cellulare programmata della cellula infetta.

Caratteristiche

Micrografia elettronica a scansione a colori di una cellula natural killer da un donatore umano. Fonte: Istituto nazionale di allergia e malattie infettive (NIAID) CC BY-SA 2.0 (https://creativecommons.org/licenses/by-sa/2.0)

Le cellule natural killer funzionano nell'eliminazione delle cellule "bersaglio" o "bersaglio" in modo naturale, cioè spontaneamente e senza molta specificità, poiché non richiedono alcun tipo di priming antigenico.

Una delle funzioni più importanti di questo gruppo di cellule è la sua capacità di uccidere le cellule tumorali, in particolare quelle appartenenti alle linee ematopoietiche, nonché le cellule invase da diversi tipi di virus e / o batteri.

La sua attività è fortemente stimolata da fattori come gli interferoni IFN-α e β, nonché dall'interleuchina IL-12.

Grazie al fatto che queste cellule producono alcune importanti citochine per il sistema immunitario, le NK partecipano alla regolazione immunitaria, sia nei sistemi innati che adattivi o specifici.

Ad esempio, la produzione di interferone gamma (IFN-γ) nelle cellule NK può interrompere la partecipazione dei macrofagi nell'immunità innata, poiché questa molecola interferisce con le attività fagocitiche e microbicide.

Allo stesso tempo, l'IFN-γ prodotto dai citocidi naturali può modificare l'impegno di intere popolazioni di cellule T helper, poiché IFN-γ inibisce anche l'espansione e lo sviluppo di una popolazione rispetto a un'altra.

Le cellule NK rappresentano la prima linea di difesa durante le infezioni virali, poiché controllano la replicazione dei virus mentre le cellule T citotossiche vengono attivate, proliferano e differenziano, il che può richiedere più di 6 giorni.

tipi

Le popolazioni di cellule NK sono piuttosto eterogenee, sia fenotipicamente, funzionalmente e anatomicamente. Inoltre, le sue caratteristiche dipendono dal tipo di organismo studiato.

Nei roditori

Nel modello murino (topo), sono stati descritti tre diversi set di cellule citocide naturali che differiscono tra loro per l'espressione dei marker CD11b e CD27. In questo senso, ci sono le celle CD11bdullCD27 +, CD11b + CD27 + e CD11b + CD27dull.

L'apice "opaco" si riferisce a "spento" o "inattivo" e viene utilizzato, in questo caso, per descrivere lo stato di opaco sulla superficie delle cellule murine.

Le cellule CD11bdullCD27 + si differenziano da un precursore di tipo doppio positivo (CD11b + CD27 +) che, a sua volta, dà origine al tipo più maturo di cellule NK nei roditori: CD11b + CD27dull.

Sia le doppie linee positive che le linee spente CD11b + CD27 sono caratterizzate dall'eliminazione delle loro cellule bersaglio e dalla secrezione di una citochina nota come interferone (INF-γ). Tuttavia, questi ultimi sono in una cosa chiamata "senescenza replicativa".

I tre tipi di cellule NK sono distribuiti in diversi tessuti. Le cellule CD11bdull CD27 + sono prevalentemente nei linfonodi e nel midollo osseo. Le cellule spente CD11b + CD27 sono abbondanti nel sangue, nella milza, nei polmoni e nel fegato; nel frattempo, le cellule doppie positive hanno una distribuzione più omogenea o sistemica.

Negli umani

Anche le cellule NK nell'uomo sono classificate in base ai marker di superficie che esprimono, ma in questo caso si differenziano per la presenza dei marker CD56dim e CD56bright. Gli apici "dim" e "luminoso" si riferiscono rispettivamente a "scuro" e "chiaro".

Le differenze tra queste celle risiedono nelle proprietà di "ricerca del target" di ciascuna, che sono date dalla presenza di uno o di un altro marker.

Nel sangue periferico e nella milza degli esseri umani il tipo principale di cellule NK è noto come CD56dimCD16 +, che di solito esprime la proteina porfirina e sono citotossiche. Producono anche IFN-γ come risultato dell'interazione con le cellule tumorali in condizioni in vitro.

CD56bright Le cellule CD16 si trovano nei linfonodi e nelle tonsille che, invece di produrre porfirina, secernono la citochina IFN-γ in risposta alla stimolazione delle interleuchine IL-12, IL-15 e IL-18.

Negli esseri umani e nei roditori, si ritiene che le tonsille e altri organi linfoidi secondari siano i siti di produzione e maturazione della maggior parte delle cellule NK.

Alcuni studi suggeriscono che esiste una certa somiglianza tra le cellule CD56bright umane e le cellule CD11 opache dei roditori in termini di posizione anatomica, caratteristiche fenotipiche, contenuto citosolico della perforina, potenziale proliferativo ed espressione superficiale dell'interleuchina IL-7R.

Valori normali

Questi hanno un'emivita piuttosto breve (circa 2 settimane) e si ritiene che in un essere umano adulto ci siano circa 2 trilioni di cellule in circolazione. Sono abbondanti nel sangue, nella milza e in altri tessuti linfoidi e non linfoidi.

Gli studi dimostrano che la concentrazione normale negli uomini e nelle donne adulti è di circa 200-600 cellule per microlitro di sangue testato.

Attivazione e maturazione

Uccisione delle cellule tumorali mediata dalle cellule NK (Fonte: Xu Y, Zhou S, Lam YW, Pang SW tramite Wikimedia Commons)

L'intensità e la qualità delle risposte citotossiche delle cellule NK dipendono dal microambiente generato dalle citochine e dall'interazione con altre cellule del sistema immunitario, soprattutto con cellule T, cellule dendritiche e macrofagi.

Tra le citochine attivanti delle cellule NK vi sono le interleuchine, in particolare IL-12, IL-18 e IL-15; così come l'interferone di tipo I (IFN-I). L'interferone e le interleuchine sono potenti attivatori della funzione effettrice delle NK.

L'interleuchina IL-2 è anche coinvolta nella promozione della proliferazione, della citotossicità e della secrezione di citochine da parte delle cellule NK.

IL-15 è fondamentale per la differenziazione delle NK, mentre IL-2 e IL-18 sono essenziali per la successiva maturazione di tali cellule.

Processo di attivazione

Le cellule citocide naturali vengono attivate grazie al riconoscimento delle molecole del sé (un processo noto in inglese come "riconoscimento delle molecole del sé") che sono costitutivamente espresse in condizioni di stato stazionario.

Nelle loro membrane, queste cellule esprimono diversi membri di una famiglia di proteine ​​di superficie che contengono due o tre domini simili alle immunoglobuline nelle loro porzioni extracellulari e motivi simili ai domini di attivazione degli immunorecettori tramite la tirosina nella loro regione intracellulare.

Ogni cellula NK può esprimere una o più di queste proteine ​​recettrici e ogni recettore è in grado di riconoscere una forma specifica di una molecola del complesso di istocompatibilità (MHC-I) di classe I maggiore.

Il riconoscimento tra questa molecola e il recettore sulla superficie delle cellule citocide naturali porta alla formazione di un complesso con abbondanti peptidi derivati ​​dalle proteine ​​"auto".

I recettori sono principalmente proteine ​​inibitorie che attivano una tirosina fosfatasi che impedisce alla cellula di emettere risposte normali.

Meccanismo di azione

L'eliminazione o la morte mediata dalle cellule natural killer è simile a quella che si verifica durante l'azione citolitica dei linfociti T CD8 (citotossici), sebbene la differenza sia che le NK sono citotossiche costitutive, cioè non hanno bisogno di essere attivate prima.

Gli NK attivi esprimono il ligando FasL, inducendo così la morte delle cellule bersaglio che esprimono la proteina Fas sulla loro superficie con relativa facilità.

Dopo la formazione del FasL / Fas completo, si verifica un processo noto come "degranulazione", che termina con il rilascio di porfirine e granzimi nei siti di contatto intercellulare.

Uccisione delle cellule tumorali mediata dalle cellule NK (Fonte: Xu Y, Zhou S, Lam YW, Pang SW tramite Wikimedia Commons)

Nonostante le suddette somiglianze, le NK differiscono dai meccanismi citotossici mediati dalle cellule T in quanto il riconoscimento delle loro cellule bersaglio non dipende dalle proteine ​​del complesso principale di istocompatibilità.

Un'altra differenza è che le cellule NK non hanno un sistema di "memoria immunitaria", il che è dimostrato dal fatto che la loro attività non aumenta dopo una seconda esposizione alle loro cellule bersaglio.

Distinzione tra cellule sane e infette

I citocidi naturali distinguono tra una cellula sana e un'altra infetta o tumorale (cancerosa) grazie a un equilibrio di segnali attivanti e inibitori, riconosciuti da specifici recettori di superficie.

Questi recettori sono di due tipi: tipo lectina (proteine ​​che legano carboidrati e altre proteine) e tipo immunoglobulina (simile alla regione costante delle immunoglobuline).

In quest'ultimo gruppo sono riconosciuti i KIR (killer-cell immunoglobulin-like receptors), in grado di riconoscere e legare forme specifiche delle proteine ​​del complesso maggiore di istocompatibilità classe I (HLA- B o HLA-C).

È importante notare che gli NK non "attaccano" le cellule che esprimono livelli normali di molecole MHC di classe I, ma uccidono le cellule che esprimono molecole estranee di questo tipo o quelle prive di detti marcatori (che è tipico nelle cellule tumorali e infettato da virus).

marcatori

Gli NK esprimono alcuni marcatori di membrana comuni per monociti e granulociti e altri tipici per i linfociti T.

D'altra parte, i citocidi naturali esprimono diversi gruppi di marcatori di superficie, ma non è ancora chiaro se l'eterogeneità indichi sottopopolazioni o stadi cellulari durante la loro attivazione o maturazione.

Alcuni esempi di marcatori cellulari NK sono:

CD7, CD2 e CD5

Le cellule NK derivano dallo stesso genitore che dà origine ai linfociti T. Questa cellula madre di solito esprime i marcatori CD7, CD2 e occasionalmente CD5.

CD2 è una proteina di peso molecolare di 50 kDa che è presente anche nei linfociti T. È nota come molecola di adesione superficiale ed è coinvolta nell'attivazione dei linfociti T.

Il CD5 è normalmente presente sui linfociti T e su alcune sottopopolazioni di linfociti B. È un marker da 67 kDa e ha anche funzioni adesive.

Il marker CD7 è tipico delle cellule staminali ematopoietiche ed è stato trovato anche in alcune sottopopolazioni di cellule T. Ha un peso molecolare di 40 kDa e funziona nella trasduzione del segnale.

CD11b

Questo recettore è condiviso tra NK, monociti e granulociti. Ha un peso molecolare di 165 kDa ed è in grado di associarsi ad altri marker di superficie. Le sue funzioni principali sono adesive, soprattutto durante i processi di fagocitosi o "opsonizzazione".

CD16

È un recettore da 50-70 kDa che è legato a una molecola transmembrana di fosfatidil inositolo. Partecipa all'attivazione delle cellule natural killer e si trova anche nei granulociti e nei macrofagi.

Funziona anche come recettore per la regione costante della catena gamma di alcuni anticorpi.

CD27

Si trova nella maggior parte dei linfociti T ed è un omodimero della catena peptidica da 55 kDa. Sembra essere un membro della famiglia dei recettori del fattore di necrosi tumorale (TNF-R) ed è anche coinvolto nella co-stimolazione delle cellule T.

CD56

Questo recettore è unico per le cellule NK ed è composto da catene da 135 e 220 kDa. Partecipa all'adesione "omotipica" di queste cellule.

Riferimenti

1. Abbas, A., Lichtman, A., & Pober, J. (1999). Immunologia cellulare e molecolare (3a ed.). Madrid: McGraw-Hill.
2. Burmester, G. e Pezzutto, A. (2003). Atlante dei colori di immunologia Con il contributo di. New York, USA: Thieme.
3. Caligiuri, MA (2008). Cellule killer naturali umane. Blood, 112, 461–469.
4. Kindt, T., Goldsby, R. e Osborne, B. (2007). Immunologia di Kuby (6 ° ed.). Mexico DF: McGraw-Hill Interamericana della Spagna.
5. Mandal, A. e Viswanathan, C. (2015). Cellule natural killer: nella salute e nella malattia. Hematol Oncol Stem Cell Ther, 1–9.
6. Vivier, E., Tomasello, E., Baratin, M., Walzer, T., & Ugolini, S. (2008). Funzioni delle cellule natural killer. Nature Immunology, 9 (5), 503-510.
7. Vivier, E., Zitvogel, L., Lanier, LL, Yokoyama, WM e Ugolini, S. (2011). Immunità innata o adattativa? L'esempio di cellule natural killer. Science, 331, 44-49.