BARBITURICI: CARATTERISTICHE, MECCANISMO D'AZIONE ED EFFETTI - ARTE - 2024

I barbiturici sono un gruppo di farmaci derivati ​​dall'acido barbiturico. Questi farmaci agiscono sul sistema nervoso centrale come sedativi e sono in grado di generare un'ampia varietà di effetti cerebrali.

L'azione dei barbiturici sul sistema nervoso centrale può provocare da lieve sedazione ad anestesia totale. L'effetto causato dipende in gran parte dalla dose del farmaco consumato.

Sebbene l'azione principale dei barbiturici sia la sedazione, questi farmaci sono utilizzati anche come ansiolitici, ipnotici e anticonvulsivanti, poiché sono in grado di svolgere tali effetti a livello cerebrale.

Allo stesso modo, i barbiturici sono caratterizzati dal causare effetti analgesici sul corpo, sebbene tali effetti siano generalmente deboli e non molto permanenti, quindi non vengono solitamente utilizzati per scopi di anestesia terapeutica.

Attualmente vi è una notevole controversia sul ruolo dei barbiturici come farmaci psicoterapeutici. Queste sostanze hanno un alto potenziale di dipendenza, sia fisica che psicologica, e generano un gran numero di effetti collaterali.

Infatti, negli ultimi anni i barbiturici sono stati spiazzati nel trattamento di condizioni come ansia e insonnia da parte delle benzodiazepine, poiché queste ultime sono farmaci più sicuri con tassi di efficacia più elevati.

Storia

I barbiturici sono una famiglia di farmaci derivati ​​dall'acido barbiturico, una sostanza sintetizzata per la prima volta nel 1864 dal chimico tedesco Adolf von Baeyer.

La sintesi dell'acido barbiturico è stata effettuata mediante la combinazione di urea (un prodotto ottenuto da scarti animali) e acido malonico (un acido derivato dalle mele). Attraverso la miscela di queste due sostanze si ottenne un acido che Baeyer ei suoi collaboratori chiamarono acido barbiturico.

Molecola di acido barbiturico. Fonte: Arrowsmaster

Nella sua origine, l'acido barbiturico non era una sostanza farmacologicamente attiva, quindi non era usato come farmaco. Tuttavia, dopo la sua comparsa, un gran numero di chimici ha iniziato a studiare un'ampia varietà di derivati ​​dell'acido barbiturico.

Inizialmente, non fu trovato alcun valore terapeutico per i derivati ​​dell'acido barbiturico, fino a quando nel 1903 due chimici tedeschi, Emil Fischer e Josef von Mering, scoprirono proprietà sedative nella sostanza. Come risultato di quel momento, la sostanza iniziò ad essere commercializzata con il nome Veronal.

Attualmente, i barbiturici sono commercializzati attraverso il pentotale, che viene utilizzato per indurre l'anestesia, e sotto il nome di fenobarbital come farmaco anticonvulsivante.

Tuttavia, entrambi i farmaci sono ormai caduti in disuso a causa dell'elevata dipendenza prodotta dal loro consumo e della gamma limitata di effetti benefici che i barbiturici presentano.

Meccanismo d'azione dei barbiturici

I barbiturici sono sostanze liposolubili che si dissolvono facilmente nel grasso corporeo. Attraverso la sua somministrazione nell'organismo, la sostanza raggiunge il flusso sanguigno.

Essendo una sostanza psicoattiva, i barbiturici viaggiano attraverso il sangue fino alle regioni del cervello. Attraversano facilmente la barriera emato-encefalica ed entrano in specifiche regioni del cervello.

A livello cerebrale, i barbiturici sono caratterizzati da azioni multiple sulla loro cellula bersaglio, cioè sui neuroni.

Azione su GABA

Innanzitutto, i barbiturici si distinguono per il legame al recettore gamma-aminobutico (GABA), il principale neurotrasmettitore inibitorio nel cervello. Quando accoppiati a questi recettori, i barbiturici producono un afflusso di calcio che iperpolarizza il neurone e blocca l'impulso nervoso.

In questo senso, i barbiturici agiscono come depressivi aspecifici del sistema nervoso centrale, producendo effetti sia a livello pre-sinaptico che a livello post-sinaptico.

Al momento, il sito di legame specifico dei barbiturici sul recettore GABA non è noto. Tuttavia, è noto per essere diverso dalle benzodiazepine.

Il fluamecenile, un farmaco antagonista competitivo per le benzodiazepine, non ha attività antagonista contro i barbiturici. Questo fatto mostra che entrambe le sostanze hanno punti di legame differenti.

D'altra parte, studi radiologici in cui GABA e benzodiazepine marcate con barbiturici vengono somministrate insieme hanno dimostrato che queste ultime aumentano il legame al recettore GABA.

Quest'ultima osservazione è importante quando si tratta di giustificare il significativo aumento della tossicità quando il consumo di barbiturici è combinato con altre sostanze psicoattive.

Azione sul glutammato

I barbiturici influenzano anche il modo in cui agisce il glutammato; si legano ai recettori glutametergici AMPA, NMDA e ai recettori kainato.

Il ruolo del glutammato a livello cerebrale è antagonista a quello del GABA. Cioè, invece di inibire, eccita il funzionamento del sistema nervoso centrale.

In questo caso, i barbiturici agiscono come antagonisti dei recettori AMPA e kainato in modo selettivo, quindi agiscono anche come sostanze depressive riducendo l'eccitabilità del glutammato.

Formula strutturale di L-Glutammato. Fonte: Jü

I canali del sodio voltaggio-dipendenti contribuiscono alla depolarizzazione del neurone per generare gli impulsi elettrici. Alcuni studi, infatti, dimostrano che l'attività dei barbiturici è correlata a questi canali, producendo contrazioni ben superiori a quelle considerate terapeutiche.

Infine, va notato che i barbiturici influenzano i canali del potassio voltaggio-dipendenti, che influenzano la ripolarizzazione del neurone. In questo senso, è stato osservato che alcuni barbiturici inibiscono i canali a concentrazioni molto elevate, fatto che provoca l'eccitazione del neurone.

Questo fattore sull'attività dei barbiturici potrebbe spiegare l'effetto altamente convulsivo generato da alcuni di questi farmaci, come il methoexital.

Modifica effetti

I barbiturici sono caratterizzati dalla presentazione di varie azioni farmacologiche. A causa dei loro diversi meccanismi d'azione, queste sostanze non svolgono una singola attività a livello cerebrale.

Farmaci antiepilettici

Da un lato, i barbiturici sono farmaci antiepilettici grazie alle loro azioni anticonvulsivanti, che non sembrano riflettere la depressione aspecifica che generano nel sistema nervoso centrale.

Sedativi o ansiolitici

D'altra parte, sebbene i barbiturici non abbiano attività analgesica, producono sostanze che possono essere utilizzate come sedativi o ansiolitici. Sebbene per il trattamento dell'ansia siano state sostituite dalle benzodiazepine poiché sono più sicure ed efficaci.

In questo senso, i barbiturici sono farmaci che attualmente sono indicati per il trattamento delle crisi acute dovute a epilessia, colera, eclampsia, meningite, tetano e reazioni tossiche agli anestetici locali e alla stricnina.

Tuttavia, l'idoneità terapeutica dei barbiturici per il trattamento delle crisi acute non si estende a tutti i farmaci di questo tipo, essendo il fenobarbital l'unico barbiturico raccomandato.

Altri

D'altra parte, va notato che i barbiturici sono utilizzati oggi per il trattamento degli ictus e come farmaco anticonvulsivante nei neonati, poiché sono farmaci efficaci in questi casi.

Infatti, contrariamente a quanto accade con il trattamento dei disturbi d'ansia, dove le benzodiazepine hanno lasciato i barbiturici in disuso, il fenobarbital è il farmaco di prima scelta tra i neonatologi a scopo anticonvulsivante, relegando in secondo piano le benzodiazepine.

Tossicità da barbiturici

Valutazione dei danni derivanti dall'uso di droghe. Fonte: Nutt, David, Leslie A King, William Saulsbury, Colin Blakemore

I barbiturici sono farmaci che possono essere tossici attraverso diversi meccanismi. I principali sono:

Dose somministrata

Il principale fattore tossico dei barbiturici risiede nella quantità di consumo.

Ad esempio, nel butabarbital, una dose plasmatica di 2-3 g / ml produce sedazione, una dose plasmatica di 25 induce sonnolenza e una concentrazione superiore a 30 g / ml può produrre coma.

Tuttavia, dosi eccessive di qualsiasi tipo di barbiturico producono coma e morte nel consumatore.

farmacocinetica

I barbiturici sono farmaci altamente liposolubili, fatto che può causare l'accumulo della sostanza nel tessuto adiposo. Questa può essere una fonte di tossicità quando queste riserve vengono mobilitate.

Meccanismo di azione

Da un punto di vista tossicologico, i barbiturici generano neurotossicità a causa di un aumento dell'afflusso di calcio nel neurone.

I barbiturici potrebbero agire sui mitocondri dei neuroni, provocando un'inibizione che porterebbe ad una riduzione della sintesi di ATP.

Interazione

Infine, i barbiturici sono induttori enzimatici, quindi sono farmaci che aumentano il metabolismo di farmaci come alcuni antagonisti ormonali, antiritmici, antibiotici, anticoagulanti, cumarinz, antidepressivi, antipsicotici, immunosoppressori, corticosteroidi ed estrogeni.

Barbiturici vs benzodiazepine

Il panorama dei barbiturici come strumenti di farmacoterapia è cambiato radicalmente con l'avvento delle benzodiazepine.

Infatti, prima che le benzodiazepine emergessero come farmaci ansiolitici, i barbiturici erano i principali farmaci per il trattamento dell'ansia e dei disturbi del sonno.

Tuttavia, gli effetti collaterali, la dipendenza e il pericolo che il consumo di barbiturici comporta, hanno motivato lo studio di nuove opzioni farmacologiche per trattare questo tipo di condizioni.

In questo senso, le benzodiazepine sono oggi farmaci molto più sicuri, più efficaci e adeguati per il trattamento dei disturbi d'ansia. Allo stesso modo, le benzodiazepine sono attualmente utilizzate più frequentemente per il trattamento dei disturbi del sonno.

Le principali differenze tra i due farmaci sono le seguenti:

Meccanismo di azione

Il meccanismo d'azione dei barbiturici è caratterizzato dal loro accoppiamento ai recettori GABA, aumentando l'ingresso di cloro intracellulare, nonché dall'azione sul glutammato, riducendone l'attività.

Questo fatto induce sedazione, euforia e altri disturbi dell'umore. Inoltre, l'azione depressiva aspecifica generata dai barbiturici provoca depressione respiratoria e, se si consumano dosi elevate, può provocare depressione cardiovascolare e morte.

D'altra parte, il meccanismo d'azione delle benzodiazepine è caratterizzato da un legame specifico ai recettori GABA, che genera un afflusso controllato di cloro nel neurone e da iperpolarizzazione o inibizione neuronale.

L'uso delle benzodiazepine a dosi terapeutiche inibisce anche i neuroni attraverso meccanismi sconosciuti non legati all'azione del GABA. I principali effetti di queste sostanze sono la sedazione e il rilassamento del muscolo scheletrico.

Allo stesso modo, il sovradosaggio di benzodiazepine causa un effetto inibitorio minore sul sistema nervoso centrale, con conseguente aumento della sicurezza dei farmaci.

indicazioni

Attualmente i barbiturici sono indicati solo per il trattamento di alcuni tipi di crisi epilettiche e come farmaci anticonvulsivanti nei neonati.

Le benzodiazepine sono farmaci indicati per il trattamento di ansia e agitazione, malattie psicosomatiche e delirium tremens. Allo stesso modo, sono usati come miorilassanti e farmaci anticonvulsivanti e sedativi.

Effetti collaterali

Gli effetti collaterali causati dal consumo di barbiturici sono generalmente ampi e gravi. Questi farmaci di solito causano vertigini, perdita di coscienza, disartria, atassia, stimolazione paradossa dovuta alla disinibizione del comportamento e depressione del sistema nervoso, della funzione respiratoria e del sistema cardiovascolare.

Al contrario, gli effetti collaterali delle benzodiazepine sono più limitati e lievi. Questi farmaci possono causare vertigini, perdita di coscienza, atassia, disinibizione comportamentale e dermatite.

Tolleranza e dipendenza

Il consumo di barbiturici provoca facilmente tolleranza e dipendenza. Ciò significa che il corpo richiede sempre più dosi più elevate per sperimentare gli effetti desiderati e, successivamente, richiede il consumo della sostanza per funzionare correttamente (dipendenza).

Il quadro della dipendenza dai barbiturici è simile a quello dell'alcolismo cronico. Quando una persona dipendente dai barbiturici sopprime il consumo, di solito sperimenta una sindrome da astinenza caratterizzata da convulsioni, ipertermia e deliri.

D'altra parte, le benzodiazepine generano dipendenza solo se consumate cronicamente e ad alte dosi. Come con i barbiturici, la sospensione delle benzodiazepine può produrre un modello di astinenza simile a quello dell'alcolismo cronico.

Interazioni farmacologiche

I barbiturici interagiscono con più di 40 farmaci a causa dell'alterazione enzimatica che producono nel fegato. Al contrario, le benzodiazepine sperimentano solo un effetto sommativo con l'alcol.

Riferimenti

1. Asano T, Ogasawara N. Stimolazione dipendente dal cloruro del legame del recettore GABA e delle benzodiazepine da parte dei barbiturici. Brain Res 1981; 255: 212-216.
2. Chang, Suk Kyu .; Hamilton, Andrew D. (1988). "Riconoscimento molecolare di substrati biologicamente interessanti: Sintesi di un recettore artificiale per barbiturici che impiega sei legami idrogeno". Giornale della American Chemical Society. 110 (4): 1318-1319.
3. Neal, MJ (febbraio 1965). »L'azione iperalgesica dei barbiturici nei topi». British Journal of Pharmacology and Chemotherapy. 24 (1): 170–177.
4. Neuroscience for Kids - Barbiturates »Archiviato dall'originale il 16 giugno 2008. URL consultato il 02 giugno 2008.
5. Vesce DG Nicholls WH Soine S. Duan et. a CM Anderson, BA Norquist. I barbiturici inducono la depolarizzazione mitocondriale e potenziano la morte neuronale eccitotossica. la rivista di neuroscienze, novembre 2002; 22 (21): 9203-9209.
6. Teichberg VI, Tal N., Goldberg O. e Luini A. (1984) Barbiturici, alcoli e neurotrasmissione eccitatoria del SNC: effetti specifici sui recettori kainati e quisqualati. Brain Res., 291, 285-292.