ANAFILOTOSSINE: TIPI, FUNZIONI E RECETTORI - BIOLOGIA - 2025

Le anafilatossine sono frammenti peptidici di basso peso molecolare generati dall'attivazione del sistema del complemento. Sono altamente idrofili, con una struttura alfa elica collegata da 3 ponti disolfuro.

Sono attivati ​​proteoliticamente dalla scissione in un sito specifico, formando frammenti aeb. Questi peptidi si legano a recettori specifici espressi sulla superficie delle cellule e amplificano una varietà di reazioni infiammatorie, agendo come attivatori cellulari.

Anafillotossina proteina C5a. Di Jawahar Swaminathan e del personale MSD dell'European Bioinformatics Institute, da Wikimedia Commons.

Le sue funzioni effettrici comprendono la chemiotassi, il rilascio di mediatori dell'infiammazione e l'attivazione di granulociti, mastociti e macrofagi. Recentemente è stato anche dimostrato che le anafilatossine sono generate localmente all'interno dei tessuti dalla presenza di agenti patogeni.

tipi

Le anafillotossine includono i peptidi C3a, C5a e C4a. Questi sono frammenti di scissione di massa molecolare bassa (~ 10 kDa) della catena α dei componenti del complemento C3, C4 e C5, rispettivamente, che vengono rilasciati durante l'attivazione del complemento.

Tuttavia, va notato che per C4a, è stato solo dimostrato che si lega al suo recettore con bassa affinità e non è stato identificato alcun recettore specifico per esso.

Da parte sua, C5a è il più potente di questi peptidi, cioè promuove l'infiammazione ed è un forte attrattivo chemio per neutrofili, macrofagi e monociti.

Sebbene i vertebrati inferiori possiedano sistemi del complemento che si ritiene funzionino in modo simile a quelli dei mammiferi, i recettori delle anafilatossine non sono stati precedentemente caratterizzati in nessun vertebrato non mammifero.

Caratteristiche

Le anafillotossine sono generate dalla scissione enzimatica durante il corso dell'attivazione del complemento attraverso percorsi classici, lectinici o alternativi.

Nella cascata di attivazione del complemento, la scissione di C3 o C5 da parte delle convertasi C3 o C5 porta alla generazione di un grande frammento, C3b o C5b, e di un piccolo frammento peptidico, C3a o C5a.

C3b e C5b continuano la cascata di attivazione del complemento sulle superfici microbiche o cellulari, mentre C3a e C5a vengono rilasciati nella fase fluida per agire come anafilatossine, che mediano varie azioni biologiche.

Aumentano la permeabilità vascolare, stimolando le contrazioni muscolari lisce e inducendo il rilascio di istamina dai mastociti e granuli secretori da granulociti e macrofagi.

Inoltre, C5a, uno dei peptidi più potenti, è un potente chemiotattico per i neutrofili e altri leucociti.

Le proprietà chemioattrattive non sono state ancora attribuite a C4a, mentre quelle di C3a sembrano colpire principalmente eosinofili, mastociti e cellule staminali emopoietiche, contrazione della muscolatura liscia, aumento della permeabilità dei capillari sanguigni e persino shock anafilattico.

Riepilogo del percorso di attivazione a cascata del complemento. Di Perhelion, da Wikimedia Commons.
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Associazione di C5a e C3a con la patogenesi

Sebbene l'infiammazione mediata da C5a e C3a giochi un ruolo importante nel controllo delle infezioni, numerosi studi clinici hanno dimostrato che sono anche associate alla patogenesi di varie malattie infiammatorie e autoimmuni come la sepsi, il lupus eritematoso sistemico (LES) , perdita di gravidanza, sindrome da anticorpi antifosfolipidi (APS), ischemia e asma.

Pertanto, è stato suggerito che attaccare i recettori C5a e C3a e / o ligandi potrebbe ridurre le risposte infiammatorie indesiderate, così come il danno tissutale in determinate condizioni patologiche. C5a e C3a possono essere bersagli terapeutici efficaci.

ricevitori

In generale, le anafilatossine esercitano la maggior parte delle attività biologiche attraverso il legame di tre recettori correlati, cioè; il recettore C3a, il recettore C5a e il recettore C5a-simile, C5L2.

Nell'uomo sono stati identificati tre tipi di recettori transmembrana che mediano l'azione delle anafilatossine: C3aR, che si lega specificatamente a C3a; il C5aR, che si lega a C5a; e C5L2, per il quale tutte e tre le anafilatossine possono essere ligandi.

I primi due recettori sono accoppiati a proteine ​​G regolatorie, mentre è stato dimostrato che il recettore C5L2 si accoppia male alle vie di segnalazione mediate dalla proteina G.

La distribuzione di questi recettori non è limitata ai leucociti. Sono anche espressi in molti tipi di cellule non mieloidi, inclusi epatociti, cellule epiteliali polmonari, cellule endoteliali, astrociti cerebrali e cellule microgliali.

In questi tipi di cellule, possono mediare il coinvolgimento delle anafilatossine in varie condizioni neurologiche vascolari, polmonari, rigenerative e degenerative.

Se le anafilatossine non si legano ai loro recettori, vengono rapidamente digerite dalle carbossipeptidasi plasmatiche, che rimuovono il residuo di arginina C-terminale da ciascun peptide.

I derivati ​​dell'arginina sono inattivi o hanno attività da 10 a 1000 volte inferiori rispetto ai peptidi nativi.

Sistemi di complemento nei vertebrati inferiori

I vertebrati inferiori, come rettili, anfibi e pesci, possiedono sistemi di complemento che, per molti versi, sono considerati funzionalmente simili a quelli dei mammiferi.

In alcuni di questi animali sono state dimostrate risposte immunitarie protettive mediate dal complemento, come citolisi e opsonizzazione.

Recentemente, il C3a del tunicato Ciona intestinalis ha dimostrato di possedere attività chemiotattiche per gli emociti tunicati, suggerendo la presenza di un recettore C3aR in questi animali.

I protocordati, da parte loro, potrebbero non avere C4a e C5a, quindi si ritiene che la via classica di attivazione del complemento, che produce C4a, e la via litica, che genera C5a, siano assenti in questi animali.

Tuttavia, i pesci gnatostomi possiedono tutte le vie conosciute di attivazione del complemento e le molecole C3, C4 e C5 sono state identificate da diverse specie di pesci. È interessante notare che i pesci hanno più isoforme di molti dei componenti del complemento, inclusi C3, C2 / Bf, C4 e C5.

Sebbene siano state suggerite funzioni diverse per le isoforme C3, resta da stabilire se vi siano recettori diversi per queste isoforme.

Riferimenti

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