AMINOGLICOSIDI: CLASSIFICAZIONE, EFFETTI, INDICAZIONI, CONTROINDICAZIONI - MEDICINALE - 2024

Gli aminoglicosidi sono un gruppo di antibiotici che condividono le stesse caratteristiche chimiche e farmacologiche. Hanno un effetto battericida contro i batteri Gram negativi aerobici (batteri che si colorano di rosa pallido e non di blu scuro o viola con colorazione di Gram).

Il primo aminoglicoside scoperto fu la streptomicina, nel 1943. Successivamente, la tobramicina e la gentamicina apparvero come efficaci antibiotici anti-Gram negativi. Negli anni '70 (1970) furono sviluppati aminoglicosidi semisintetici come amikacina, netilmicina e dibekacina.

Struttura chimica dell'antibiotico streptomicina (Fonte: Edgar181 su Wikipedia in inglese tramite Wikimedia Commons)

La maggior parte dei membri di questa famiglia ha nella propria struttura un amminociclitolo (un alcool ciclico con un gruppo amminico R-NH2) legato da un legame glicosidico a uno o più ammino-zuccheri, quindi sono in realtà aminoglicosidi-aminociclitoli.

Questi antibiotici non vengono assorbiti per via orale, quindi vengono somministrati per via parenterale (endovenosa, intramuscolare o sottocutanea) o utilizzati per via topica. Vengono eliminati per filtrazione glomerulare senza essere preventivamente metabolizzati.

Tutti i membri di questa famiglia mostrano un certo grado di nefrotossicità (tossine renali) e / o ototossicità (tossiche sia per l'orecchio che per il sistema vestibolare, possono causare disturbi dell'udito e dell'equilibrio).

Sono generalmente usati in combinazione con alcuni beta-lattamici (un'altra famiglia di antibiotici) e il loro uso è solitamente limitato a infezioni gravi.

Questi antibiotici sono controindicati nei pazienti che hanno sviluppato reazioni allergiche a questi farmaci. Sebbene passino nel latte materno, poiché non vengono assorbiti per via intestinale (orale), sono considerati idonei per la somministrazione alla madre, se necessario, durante l'allattamento.

Il suo utilizzo durante la gravidanza è consentito solo nei casi in cui i benefici clinici superano i rischi (categoria di rischio D).

Meccanismo di azione

Tutti gli aminoglicosidi inibiscono la sintesi proteica nei batteri sensibili. Questi aderiscono all'unità 30S dei ribosomi batterici e ne inibiscono la funzione. A differenza della maggior parte degli agenti antimicrobici che inibiscono la sintesi proteica che sono batteriostatici, questi sono battericidi.

"Batteriostatico" deriva dal prefisso "batter" che significa batteri e "stasi" dalla desinenza greca che significa statico, senza variazioni. In medicina, gli agenti batteriostatici vengono utilizzati per ridurre il metabolismo dei batteri e diminuire la loro crescita e riproduzione.

Se l'agente batteriostatico viene eliminato per dissoluzione, i batteri precedentemente inibiti continueranno a svilupparsi. Un agente battericida è uno che è in grado di uccidere i batteri. Gli aminoglicosidi sono battericidi.

L'effetto battericida degli aminoglicosidi dipende dalla concentrazione. Gli aminoglicosidi penetrano nello spazio periplasmatico dei batteri Gram negativi aerobici attraverso canali d'acqua chiamati acquaporine.

Il trasporto attraverso la membrana citoplasmatica dipende dal trasporto di elettroni e può essere inibito o bloccato da anaerobiosi (assenza di ossigeno), calcio, magnesio, pH acido o iperosmolarità.

Una volta all'interno della cellula, gli aminoglicosidi si legano ai polisomi (più ribosomi che traducono lo stesso mRNA) nella subunità 30S. Interferiscono con la sintesi proteica generando un errore di lettura e una conclusione anticipata del processo di traduzione dell'mRNA.

Questo genera proteine ​​difettose che, quando inserite nella membrana cellulare, alterano la sua permeabilità, il che faciliterà successivamente il successivo ingresso di questi antibiotici. Successivamente, si osservano perdite di ioni, seguite da molecole più grandi fino a quando, prima della morte dei batteri, le proteine ​​vengono perse.

Classificazione

Gli aminoglicosidi sono classificati in due grandi gruppi a seconda che abbiano un aminociclitolo con o senza componente aminoglicosidico: aminoglicosidi con aminociclitolo e aminociclitolo senza aminoglicoside.

Nel primo gruppo, che sono quelli che contengono aminociclitolo con componente aminoglicosidico, ci sono due sottogruppi. Questi sottogruppi sono formati dai diversi componenti dell'aminociclitolo: streptidina e deossitrptamina.

Struttura chimica dell'aminoglicoside Amikacin (Fonte: Brenton tramite Wikimedia Commons)

Quindi, esiste un sottogruppo con amminociclitolo streptidina e un altro con amminociclitolo deossitrptamina. Di seguito sono riportati gli aminoglicosidi più importanti in ciascun gruppo.

Aminoglicoside con aminociclitolo

Aminociclitolo Streptidina: streptomicina

Aminociclitolo deoxystreptamine: all'interno di questo gruppo sono presenti la Kanamicina, la Gentamicina e altre famiglie.

Famiglia kanamicina:

- Kanamicina

- Amikacin

- Tobramicina

- Dibekacin

Famiglia gentamicina:

- Gentamicina

- Sisomicina

- Netilmycin

- Isepamicina

Altri:

- Neomicina

- Paromomicina

Aminociclitolo senza aminoglicoside: spectinomicina

Struttura chimica dell'aminoglicoside neomicina (Fonte: Ayacop tramite Wikimedia Commons)

Effetti collaterali

Tutti gli aminoglicosidi sono potenzialmente tossici per il sistema renale, il sistema uditivo e il sistema vestibolare. Questi effetti tossici possono essere reversibili o irreversibili. Queste conseguenze secondarie avverse rendono difficile la somministrazione e l'uso di questi antibiotici.

Quando è necessario fornire un aminoglicoside per lunghi periodi e ad alte dosi, è necessario monitorare la funzionalità uditiva, vestibolare e renale, poiché questi danni sono reversibili nelle fasi iniziali.

- Ototossicità

Quando vengono somministrati aminoglicosidi, può verificarsi una disfunzione sia del sistema uditivo che del sistema vestibolare. Questi farmaci si accumulano e si concentrano nella perilinfa e nell'endolinfa dell'orecchio interno, soprattutto quando vengono utilizzate dosi elevate.

La diffusione di questi fluidi auricolari nel plasma è molto lenta e l'emivita degli aminoglicosidi nell'orecchio è da 5 a 6 volte maggiore rispetto al plasma sanguigno. L'ototossicità è più comune in quei pazienti che hanno concentrazioni plasmatiche persistentemente elevate.

A basse dosi si osserva un danno alle cellule sensoriali dell'organo vestibolare e della coclea, che colpisce le estremità (stereocilia) delle cellule ciliate. Con dosi più elevate si osserva un danno basale in queste cellule, fino a generare la distruzione delle cellule sensoriali.

Quando le cellule sensoriali vengono distrutte, l'effetto è irreversibile e di conseguenza si verificano perdite uditive permanenti. Poiché le cellule sensoriali cocleari si perdono con l'età, i pazienti anziani sono più suscettibili all'ototossicità con l'uso di questi antibiotici.

Farmaci come la furosemide o l'acido etacrinico aumentano l'effetto ototossico degli aminoglicosidi. Entrambi i farmaci sono diuretici dell'ansa (aumentano la produzione di urina) usati per trattare l'ipertensione e l'edema.

Nonostante il fatto che tutti gli aminoglicosidi possano influenzare sia la funzione cocleare che quella vestibolare, esiste un'evidente tossicità preferenziale.

Pertanto, la streptomicina e la gentamicina influenzano preferenzialmente il sistema vestibolare, mentre l'amikacina, la kanamicina e la neomicina influenzano principalmente la funzione uditiva e la tobramicina influenza entrambe le funzioni allo stesso modo.

Sintomi di ototossicità cocleare

Come primo sintomo di ototossicità, di solito si verifica l'acufene ad alta frequenza (sibilo o ronzio non associato ad alcun suono proveniente dall'esterno). Se il trattamento non viene sospeso, in pochi giorni il danno sarà permanente.

L'acufene può durare fino a due settimane e poiché la percezione dei suoni ad alta frequenza viene persa per prima, il paziente non è inizialmente consapevole della propria perdita dell'udito. Se il trattamento viene continuato in queste condizioni, la perdita dell'udito progredisce fino a sviluppare problemi di linguaggio.

Sintomi di ototossicità vestibolare

Inizialmente compare un mal di testa di moderata intensità. Quindi compaiono vomito, nausea e problemi di equilibrio posturale che possono persistere per una o due settimane. I sintomi più evidenti sono le vertigini in posizione eretta, con difficoltà a stare seduti o in piedi senza segnali visivi.

I sintomi acuti scompaiono bruscamente e sono sostituiti da manifestazioni di labirintite cronica per un periodo di circa due mesi. Si verifica progressivamente la compensazione e quindi compaiono solo i sintomi quando si chiudono gli occhi. Il recupero da questa fase richiede dai 12 ai 18 mesi.

La maggior parte di questi pazienti presenta un certo grado di danno residuo permanente. Poiché non esiste un trattamento specifico per il danno vestibolare, la sospensione dell'aminoglicoside alle prime manifestazioni cliniche è l'unica misura efficace per evitare lesioni permanenti.

- Nefrotossicità

Circa l'8-25% dei pazienti che ricevono un trattamento con un aminoglicoside per diversi giorni sviluppa una compromissione renale reversibile. Questa tossicità è il risultato dell'accumulo, della concentrazione e della ritenzione di aminoglicosidi nelle cellule del tubulo renale prossimale.

Di conseguenza, la struttura e la funzione del tubulo prossimale sono alterate. Nelle urine compaiono inizialmente proteinuria moderata e cilindri ialini. Dopo diversi giorni, appare una riduzione del volume di filtrazione glomerulare con un leggero aumento dei valori di creatinina plasmatica.

Le alterazioni renali sono spesso reversibili, poiché il tubulo prossimale ha la capacità di rigenerarsi. La tossicità renale dipende dalla quantità totale somministrata e dall'aminoglicoside utilizzato.

La neomicina è uno degli aminoglicosidi che mostra una maggiore tossicità renale, poiché è concentrata nella corteccia renale in quantità molto maggiori rispetto agli altri aminoglicosidi.

- Neurotossicità e altri effetti tossici

Sono stati descritti altri effetti tossici meno frequenti, incluso il blocco neuromuscolare che può causare problemi respiratori e / o paralisi in alcuni muscoli. Alterazioni della funzione del nervo ottico con comparsa di scotomi, aree temporanee di cecità e neurite periferica.

Resistenza agli aminoglicosidi

La resistenza dei microrganismi agli aminoglicosidi può essere dovuta a una delle seguenti cause: 1) Le membrane dei batteri sono impermeabili a questi antibiotici 2) i ribosomi di questi batteri hanno una bassa affinità per l'antibiotico 3) i batteri sintetizzano enzimi che inattivano l'aminoglicoside.

Le prime due cause spiegano la naturale resistenza agli aminoglicosidi. D'altra parte, l'inattivazione enzimatica spiega la resistenza acquisita che è stata descritta clinicamente con l'uso di aminoglicosidi.

I geni per la sintesi di questi enzimi vengono trasmessi attraverso i plasmidi. I plasmidi sono strutture circolari di DNA extracromosomico. Questi plasmidi sono ampiamente distribuiti in natura, ma soprattutto nei batteri intorno agli ambienti ospedalieri.

I plasmidi codificano per molti enzimi e questi inattivano gli aminoglicosidi. Poiché gli enzimi che inattivano ciascun aminoglicoside sono diversi, la resistenza per uno non porta necessariamente alla resistenza per un altro.

Tuttavia, mentre questo è vero per la streptomicina e la gentamicina, nel caso della resistenza alla gentamicina (poiché l'enzima che la causa è bifunzionale), la resistenza alla tobramicina, all'amikacina, alla kanamicina e alla netilmicina si presenterà contemporaneamente.

indicazioni

Sebbene siano stati sviluppati antibiotici meno tossici, l'uso di aminoglicosidi continua a essere uno strumento importante per combattere le infezioni gravi causate da enterococchi o streptococchi.

Gentamicina, amikacina, tobramicina e netilmicina hanno un ampio spettro contro i batteri aerobi Gram-negativi. Kanamicina e streptomicina hanno uno spettro più ristretto e non devono essere utilizzate per Pseudomonas aeruginosa o Serratia spp.

La gentamicina è usata insieme alla penicillina o alla vancomicina per streptococchi ed enterococchi. La tobramicina è utilizzata per Pseudomonas aeruginosa e alcune specie di Proteus. Per le infezioni nosocomiali (infezioni ospedaliere) vengono utilizzate amikacina e netilmicina.

Sebbene quanto sopra rappresenti le indicazioni più frequenti per gli aminoglicosidi, l'uso razionale di questi antibiotici dovrebbe essere basato sulla coltura e sull'antibiogramma dell'agente incriminato.

Controindicazioni

Gli aminoglicosidi sono controindicati nei pazienti con reazioni allergiche a questi antibiotici. Non devono essere utilizzati in caso di malattie causate da germi resistenti. Non dovrebbero essere usati durante la gravidanza se esistono alternative meno tossiche.

Esistono controindicazioni relative nei pazienti con malattie renali e / o problemi di udito.

Riferimenti

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