SINDROME DI JOUBERT: SINTOMI, CAUSE, TRATTAMENTI - NEUROPSICOLOGIA - 2024

La sindrome di Joubert è una malattia genetica caratterizzata da diminuzione del tono muscolare, problemi di coordinazione, movimenti oculari anormali, schemi respiratori e ritardo mentale alterato (Joubert Syndrome Foundation, 2016).

Tutte queste alterazioni sono dovute a una trasmissione genetica autosomica che causerà importanti anomalie cerebrali, riduzione del verme cerebellare, nonché anomalie nella struttura del tronco cerebrale (National Institute of Neurological Disorders and Stroke, 2016).

Inoltre, la sindrome di Joubert fa parte di un gruppo di disturbi chiamati ciliopatie che comportano una disfunzione di una parte delle cellule chiamate ciglia. Joubert Syndrome Foundation, 2016).

La descrizione iniziale di questa patologia è stata fatta da Marie Joubert e collaboratori nel 1968, in cui sono stati descritti quattro casi. I pazienti presentavano assenza parziale o totale del verme cerebellare, sindrome da ampnea-ipernea neonatale episodica, movimenti oculari anormali, atassia e ritardo mentale (Angemi e Zucotti, 2012).

Inoltre, questa sindrome era anche associata a diverse alterazioni multiorgano, come la fibrosi epatica, la polidattilia, la nefronottisi o la distrofia retinica (Angemi e Zucotti, 2012).

In termini di trattamento, attualmente non esiste una cura per la sindrome di Joubert. Gli interventi terapeutici sono finalizzati al controllo e al supporto sintomatico, alla stimolazione fisica e intellettuale per i bambini e alla terapia occupazionale (National Institute of Neurological Disorders and Stroke, 2016).

Caratteristiche della sindrome di Joubert

La sindrome di Joubert (JS) è un tipo di patologia di origine genetica che è caratterizzata da una malformazione congenita nelle aree del tronco cerebrale e da agenesia (assenza parziale o completa) o ipoplasia (sviluppo incompleto) del verme cerebellare, che può causare (Ophatnet, 2009).

Più precisamente, a livello anatomico è caratterizzato dal cosiddetto segno molare del mesencefalo: agenesia o ipoplasia del verme cerebellare, restringimento dei peduncoli cerebellari superiori con ispessimento, allungamento e mancanza di decussazione, e profonda fossa interpeduncolare (Angemi e Zuccoti, 2012).

È un disturbo che può colpire molte aree e organi del corpo, quindi i segni ei sintomi variano notevolmente tra le persone colpite (US National Library of Medicine, 2011).

La maggior parte delle persone colpite soffre di tono muscolare indebolito (ipotonia) e difficoltà di coordinazione motoria (atassia). Altre caratteristiche caratteristiche sono: episodi di respirazione alterata, nistagmo (movimento involontario e aritmico degli occhi), sviluppo motorio ritardato e difficoltà intellettive variabili (US National Library of Medicine, 2011).

statistica

La prevalenza della sindrome di Joubert è stata stimata tra 1 / 80.000 e 1 / 100.000 casi di nati vivi. In tutto il mondo sono stati registrati più di 200 casi clinici (Angemi e Zuccoti, 2012).

Molti specialisti considerano queste cifre sottostimate, poiché la sindrome di Joubert ha una vasta gamma di affetti ed è ampiamente sottodiagnosticata (US National Library of Medicine, 2011).

Sintomi

Gran parte dei sintomi clinici della sindrome di Joubert sono più che evidenti durante l'infanzia, molti bambini affetti hanno ritardi motori significativi (National Organization for Rare Disease, 2011).

Le caratteristiche più comuni del decorso clinico sono: mancanza di controllo muscolare (atassia), modelli respiratori alterati (ipercapnia), apnea notturna, movimenti oculari anormali (nistagmo) e basso tono muscolare (National Organization for Rare Disease, 2011).

D'altra parte, alcune delle alterazioni che possono essere associate alla sindrome di Joubert includono: sviluppo alterato della retina, anomalie nell'iride, strabismo, alterazioni renali e / o epatiche, protrusione delle membrane che coprono il cervello, tra gli altri ( Organizzazione nazionale per le malattie rare, 2011).

Tutte le alterazioni derivate da questa sindrome sono comprese in diverse aree: disturbi neurologici, oculari, renali e muscolo-scheletrici (Bracanti et al., 2010).

Disturbi neurologici ( Bracanti et al., 2010)

Le alterazioni neurologiche più caratteristiche della sindrome di Joubert sono Bracanti et al., 2010): ipotonia, atassia, ritardo generalizzato nello sviluppo, alterazioni intellettive, alterazione dei modelli respiratori e movimenti oculari anormali.

• Ipotonia: la debolezza muscolare è uno dei sintomi che possono essere visti prima, durante il periodo neonatale o durante la prima infanzia. Sebbene la debolezza muscolare sia un reperto clinico presente in un'ampia varietà di patologie, la sua presentazione congiunta con altre alterazioni consente di effettuare la diagnosi della sindrome di Joubert.
• Atassia : la debolezza muscolare iniziale di solito progredisce in atassia o incoordinazione motoria significativa. Durante i primi anni della deambulazione autonoma si sviluppano spesso squilibri e instabilità significativi.
• Disturbi respiratori : le anomalie respiratorie sono presenti subito dopo la nascita e tendono a migliorare con lo sviluppo, fino a scomparire a circa sei mesi di età. L'alterazione più caratteristica è la previsione di brevi episodi di apnea (interruzione del respiro) seguiti da episodi di iperpnea (accelerazione della respirazione).
• Movimenti oculari anormali : l'atassia oculomotoria è una delle caratteristiche più frequenti, si presenta come una difficoltà nel seguire gli oggetti visivamente accompagnata da movimenti compensatori della testa, diminuzione del monitoraggio oculare lento, tra gli altri. Inoltre, in questi pazienti si osserva frequentemente anche nistagmo. Tutte queste alterazioni sono indipendenti dalle anomalie oculari specifiche che esistono a livello fisico.
• Ritardo dello sviluppo: in tutti i casi, c'è un livello variabile di ritardo nello sviluppo della maturazione, in particolare, le abilità linguistiche e motorie sono le più colpite. D'altra parte è comune anche la presenza di alterazioni intellettuali, tuttavia, non è una caratteristica essenziale, in molti casi può apparire un'intelligenza normale e in altri dei limiti.
• Malformazioni del SNC: oltre alle alterazioni cliniche sopra descritte, sono presenti varie alterazioni del sistema nervoso centrale che solitamente si associano all'insorgenza della sindrome di Joubert: idrocefalo, allargamento della fossa posteriore, alterazioni del corpo calloso, cisti nella sostanza bianca, ematomi ipotalamici, assenza di una ghiandola pituitaria, anomalie nella migrazione neuronale, alterazioni e difetti nell'organizzazione corticale, tra gli altri.

Disturbi oculari (Bracanti et al., 2010)

A livello fisico, la retina è uno degli organi colpiti dalla sindrome di Joubert. Le alterazioni di questo organo si manifestano sotto forma di distrofia retinica, dovuta ad una progressiva degenerazione delle cellule responsabili della foto ricezione.

A livello clinico, le alterazioni oculari possono variare dalla cecità retinica congenita alla degenerazione retinica progressiva.

D'altra parte è anche possibile osservare la presenza del coloboma. Questa alterazione oculare è un difetto congenito che colpisce l'iride oculare e si presenta come un foro o una fessura.

Alterazioni renali ( Bracanti et al., 2010)

Le patologie legate alla funzionalità renale colpiscono più del 25% delle persone affette dalla sindrome di Joubert.

In molti casi, le anomalie renali possono rimanere asintomatiche per diversi anni o iniziare a manifestarsi con segni aspecifici, fino a quando non si presenta come insufficienza renale acuta o cronica.

Disturbi muscoloscheletrici (Bracanti et al., 2010)

Dalle prime descrizioni di questa patologia, un riscontro clinico frequente è la polidattialia (una malattia genetica che aumenta il numero delle dita delle mani o dei piedi).

Inoltre, è anche comune osservare anomalie orofacciali o strutturali a livello della colonna vertebrale.

Le cause

Studi sperimentali hanno classificato la sindrome di Joubert come un disturbo autosomico recessivo (National Organization for Rare Disease, 2011).

Una malattia genetica autosomica recessiva significa che devono essere presenti due copie di un gene anormale affinché il tratto o la malattia si presentino (National Institutes of Health, 2014).

Pertanto, un'alterazione genetica recessiva si verifica quando una persona eredita lo stesso gene anormale per lo stesso tratto da ciascun genitore. Se un individuo riceve solo una copia del gene correlato alla malattia, sarà portatore ma non mostrerà sintomi (National Organization for Rare Disease, 2011).

Inoltre, almeno dieci geni sono stati identificati come una delle possibili cause della sindrome di Joubert (National Organization for Rare Disease, 2011).

Una mutazione nel gene AHI1 è responsabile di questa condizione patologica in circa l'11% delle famiglie affette. Nelle persone con questa alterazione genetica, le alterazioni della vista sono comuni a causa dello sviluppo della distrofia retinica (National Organization for Rare Disease, 2011).

La mutazione del gene nphp1 è la causa di circa l'1-2% dei casi di sindrome di Joubert. Negli individui con questa alterazione genetica, le alterazioni renali sono comuni (National Organization for Rare Disease, 2011).

D'altra parte, una mutazione del gene CEP290 è la causa del 4-10% dei casi di sindrome di Joubert (National Organization for Rare Disease, 2011).

Inoltre, le mutazioni nei geni TME67, JBTS1, JBTS2, JBTS7, JBTS8 e JBTS9 sono anche correlate allo sviluppo della sindrome di Joubert (National Organization for Rare Disease, 2011).

Diagnosi

La diagnosi della sindrome di Joubert viene effettuata sulla base dei sintomi fisici. È necessario eseguire sia un esame fisico dettagliato sia l'uso di diversi test diagnostici, in particolare la risonanza magnetica (Ophatnet, 2009).

Inoltre, i test genetici molecolari sono spesso utilizzati anche per identificare alterazioni genetiche che sono state dimostrate nel 40% dei casi di sindrome di Joubert (National Organization for Rare Disease, 2011).

D'altra parte, è anche possibile fare una diagnosi prenatale di questa patologia attraverso l'ecografia fetale e l'analisi molecolare, soprattutto nelle famiglie con una storia genetica della sindrome di Joubert (Ophatnet, 2009).

Classificazione diagnostica

Quando le caratteristiche più caratteristiche della sindrome di Joubert si verificano in combinazione con una o più patologie fisiche aggiuntive, può essere fatta una diagnosi di sindrome di Joubert e disturbi correlati (JSRD) (US National Library of Medicine, 2011).

Pertanto, a seconda del tipo di patologia correlata associata alla presenza della sindrome di Joubert, possiamo trovare sottotipi di questa. Tuttavia, il sistema di classificazione della sindrome di Joubert è ancora in una fase evolutiva a causa della scoperta di contributi genetici e della maggiore comprensione delle correlazioni fenotipiche.

Possiamo quindi trovare (Bracanti et al., 2010):

• Sindrome di Joubert pura (SJ): oltre alle anomalie legate al segno molare, i pazienti mostrano sintomi neurologici caratterizzati da atassia, ritardo dello sviluppo e alterazioni della respirazione e della coordinazione oculare. Non è associato ad altre alterazioni fisiche.
• Sindrome di Joubert con difetti oculari (JS-O): oltre alle caratteristiche neurologiche, sono presenti alterazioni fisiche legate alla distrofia retinica.
• Sindrome di Joubert con difetti renali (JS-R) : oltre alle caratteristiche neurologiche, sono presenti alterazioni fisiche legate a patologie renali.
• Sindrome di Joubert con difetti oculo-renali ( JS-OR ): oltre alle caratteristiche neurologiche, sono presenti alterazioni fisiche legate alla distrofia retinica e patologie renali.
• Sindrome di Joubert con difetti epatici ( JS-H ): i sintomi caratteristici della sindrome di Joubert sono legati alla presenza di epatici, corioretinici o clobomi nel nervo ottico.
• Sindrome di Joubert con difetto dito oro-facciale (JS-OFD): i sintomi neurologici compaiono accompagnati da alterazioni fisiche come lingua lobulata o bifida, frenulo buccale, polidattilia, tra gli altri.

Trattamento

Il trattamento utilizzato nella sindrome di Joubert è sintomatico e di supporto alle patologie sottostanti. Oltre agli interventi farmacologici, è comune utilizzare la stimolazione precoce a livello fisico e cognitivo (National Institute of Neurological Disorders e Stoke, 2016).

Quando i disturbi respiratori sono significativi, soprattutto nelle fasi iniziali della vita, è necessario monitorare la funzione respiratoria (National Institute of Neurological Disorders e Stoke, 2016).

D'altra parte, l'identificazione e il controllo della degenerazione oculare, delle complicanze renali e del resto delle complicanze legate alla sindrome di Joubert, devono essere eseguite il prima possibile per adeguare le misure terapeutiche (National Institute of Neurological Disorders e Stoke, 2016) .

Riferimenti

1. Angemi, J., & Zuccotti, J. (2012). Aggiornamenti sulla sindrome di Joubert. ALCMEON.
2. Brancati, F., Dallapiccola, B., e Valente, E. (2010). Sindrome di Joubert e disturbi correlati. Estratto da Orphanet Journal of Rare Diseases: ojrd.biomedcentral.com/
3. Medicina, ONU (2011). Sindrome di Joubert. Estratto da Genetics Home Reference: ghr.nlm.nih.gov
4. NIH. (2016). Cos'è la sindrome di Joubert? Estratto dal National Institute of Neurological Disorders and Stroke: ninds.nih.gov
5. NORD. (2011). Sindrome di Joubert. Estratto dalla National Organization for Rare Disorders: rarediseases.org
6. Orphanet. (2009). Sindrome di Joubert. Ottenuto da orpha.net.