GLUTATIONE: CARATTERISTICHE, STRUTTURA, FUNZIONI, BIOSINTESI - BIOLOGIA - 2025

Il glutatione ( GSH ) è una piccola molecola tripeptidica (con solo tre residui amminoacidici) non proteica coinvolta in molti fenomeni biologici come Meccanica enzimatica, macromolecole biosintetiche, metabolismo intermedio, tossicità da ossigeno, trasporto intracellulare, ecc.

Questo piccolo peptide, presente negli animali, nelle piante e in alcuni batteri, è considerato un “tampone” ossidoriduttore, poiché è uno dei principali composti a basso peso molecolare che contiene zolfo e manca della tossicità associata a residui di cisteina.

Struttura molecolare del glutatione (Fonte: Claudio Pistilli via Wikimedia Commons)

Alcune malattie nell'uomo sono state associate alla carenza di specifici enzimi del metabolismo del glutatione, e ciò è dovuto alle sue molteplici funzioni nel mantenimento dell'omeostasi corporea.

La malnutrizione, lo stress ossidativo e altre patologie subite dall'uomo possono essere evidenziate come una drastica diminuzione del glutatione, motivo per cui a volte è un buon indicatore dello stato di salute dei sistemi corporei.

Per le piante, allo stesso modo, il glutatione è un fattore essenziale per la loro crescita e sviluppo, poiché svolge anche funzioni in molteplici vie biosintetiche ed è essenziale per la disintossicazione cellulare e l'omeostasi interna, dove agisce come un potente antiossidante.

caratteristiche

I primi studi effettuati in relazione alla localizzazione subcellulare del glutatione hanno dimostrato che è presente nei mitocondri. Successivamente è stata osservata anche nella regione corrispondente alla matrice nucleare e nei perossisomi.

Attualmente è noto che il compartimento in cui la sua concentrazione è più abbondante è nel citosol, poiché lì viene attivamente prodotto e trasportato in altri compartimenti cellulari come i mitocondri.

Nelle cellule di mammifero, la concentrazione di glutatione è dell'ordine dei millimoli, mentre nel plasma sanguigno la sua forma ridotta (GSH) si trova in concentrazioni micromolari.

Questa concentrazione intracellulare ricorda da vicino la concentrazione di glucosio, potassio e colesterolo, elementi essenziali per la struttura cellulare, la funzione e il metabolismo.

Alcuni organismi possiedono molecole analoghi o varianti del glutatione. I parassiti protozoi che colpiscono i mammiferi hanno una forma nota come "trypanothion" e in alcuni batteri questo composto viene sostituito da altre molecole di zolfo come il tiosolfato e la glutamilcisteina.

Alcune specie vegetali possiedono, oltre al glutatione, molecole omologhe che hanno residui diversi dalla glicina all'estremità C-terminale (omoglutatione), e che sono caratterizzate da funzioni simili a quelle del tripeptide in questione.

Nonostante l'esistenza di altri composti simili al glutatione in diversi organismi, questo è uno dei "tioli" presenti a più alta concentrazione intracellulare.

L'alto rapporto che normalmente esiste tra la forma ridotta (GSH) e la forma ossidata (GSSG) del glutatione è un'altra caratteristica distintiva di questa molecola.

Struttura

Il glutatione o L-γ-glutamil-L-cisteinil-glicina, come suggerisce il nome, è composto da tre residui di amminoacidi: L-glutammato, L-cisteina e glicina. I residui di cisteina e glicina sono collegati tra loro tramite legami peptidici comuni, cioè tra il gruppo α-carbossilico di un amminoacido e il gruppo α-ammino dell'altro.

Tuttavia, il legame che si verifica tra glutammato e cisteina non è tipico delle proteine, poiché si verifica tra la porzione γ-carbossilica del gruppo R del glutammato e il gruppo α-ammino della cisteina, quindi questo legame è si chiama legame γ.

Questa piccola molecola ha una massa molare di poco superiore ai 300 g / mol e la presenza del legame γ sembra essere cruciale per l'immunità di questo peptide contro l'azione di molti enzimi aminopeptidasi.

Caratteristiche

Come accennato, il glutatione è una proteina che partecipa a numerosi processi cellulari in animali, piante e alcuni procarioti. In questo senso, la sua partecipazione generale a:

-I processi di sintesi e degradazione delle proteine

-La formazione di precursori del DNA ribonucleotidico

-Regolazione dell'attività di alcuni enzimi

-Protezione delle cellule in presenza di specie reattive dell'ossigeno (ROS) e altri radicali liberi

-Trasduzione del segnale

-Espressione genetica e in

-Aptosi o morte cellulare programmata

Coenzima

È stato anche determinato che il glutatione funziona come un coenzima in molte reazioni enzimatiche e che parte della sua importanza è correlata alla sua capacità di trasportare amminoacidi sotto forma di γ-glutamil aminoacidi intracellulari.

Il glutatione che può lasciare la cellula (cosa che fa nella sua forma ridotta) è in grado di partecipare a reazioni di riduzione dell'ossidazione in prossimità della membrana plasmatica e dell'ambiente cellulare circostante, che protegge le cellule dai danni contro diverse classi di agenti ossidanti.

Conservazione della cisteina

Questo tripeptide funge anche da fonte di accumulo di cisteina e contribuisce al mantenimento dello stato ridotto dei gruppi sulfidrilici delle proteine ​​all'interno delle cellule e dello stato ferroso del gruppo eme delle proteine ​​che contengono detto cofattore.

Ripiegamento delle proteine

Quando partecipa al ripiegamento delle proteine, sembra avere un'importante funzione come agente riducente per i ponti disolfuro che si sono formati in modo inappropriato nelle strutture proteiche, che di solito è dovuta all'esposizione ad agenti ossidanti come ossigeno, perossido di idrogeno, perossinitrito e alcuni superossidi.

Funzione eritrocitaria

Negli eritrociti, il glutatione ridotto (GSH) prodotto dall'enzima glutatione reduttasi, che utilizza il NADPH prodotto dalla via del pentoso fosfato, contribuisce alla rimozione del perossido di idrogeno attraverso la reazione catalizzata da un altro enzima: il glutatione perossidasi, che produce acqua e glutatione ossidato (GSSG).

La degradazione del perossido di idrogeno e, quindi, la prevenzione del suo accumulo negli eritrociti, prolunga la vita di queste cellule, poiché evita il danno ossidativo che può verificarsi nella membrana cellulare e che può sfociare in emolisi.

Metabolismo xenobiotico

Il glutatione è anche un attore importante nel metabolismo xenobiotico, grazie all'azione degli enzimi glutatione S-transferasi che generano coniugati di glutatione che possono poi essere metabolizzati a livello intracellulare.

È opportuno ricordare che il termine "xenobiotico" è utilizzato per riferirsi a farmaci, inquinanti ambientali e agenti chimici cancerogeni a cui è esposto un organismo.

Stato ossidativo delle cellule

Poiché il glutatione esiste in due forme, una ridotta e una ossidata, la relazione tra le due molecole determina lo stato redox delle cellule. Se il rapporto GSH / GSSG è maggiore di 100, le cellule sono considerate sane, ma se è vicino a 1 o 10, può essere un indicatore che le cellule sono in uno stato di stress ossidativo.

biosintesi

Il glutatione tripeptide è sintetizzato all'interno della cellula, sia nelle piante che negli animali, dall'azione di due enzimi: (1) γ-glutamilcisteina sintetasi e (2) glutatione sintetasi (GSH sintetasi), mentre la sua degradazione o " decomposizione ”dipende dall'azione dell'enzima γ-glutamil transpeptidasi.

Negli organismi vegetali, ogni enzima è codificato da un singolo gene e difetti in una qualsiasi delle proteine ​​o nei loro geni codificanti possono causare la letalità dell'embrione.

Nell'uomo, come in altri mammiferi, il sito principale di sintesi ed esportazione del glutatione è il fegato, in particolare nelle cellule epatiche (epatociti) che circondano i canali venosi che trasportano il sangue e altre sostanze da e verso l'organo in domanda.

La sintesi de novo del glutatione, la sua rigenerazione o il suo riciclaggio, richiedono energia dall'ATP per verificarsi.

Glutatione ridotto (GSH)

Il glutatione ridotto è derivato dagli amminoacidi glicina, glutammato e cisteina, come già accennato, e la sua sintesi inizia con l'attivazione (tramite ATP) del gruppo γ-carbossilico del glutammato (del gruppo R) per formare un intermedio acil fosfato, che viene attaccato dal gruppo α-ammino della cisteina.

Questa prima reazione di condensazione di due amminoacidi è catalizzata dalla γ-glutamilcisteina sintetasi ed è solitamente influenzata dalla disponibilità intracellulare degli amminoacidi glutammato e cisteina.

Il dipeptide così formato viene successivamente condensato con una molecola di glicina grazie all'azione della GSH sintetasi. Durante questa reazione avviene anche un'attivazione con ATP del gruppo α-carbossilico della cisteina per formare un acil fosfato e favorire così la reazione con il residuo di glicina.

Glutatione ossidato (GSSG)

Quando il glutatione ridotto partecipa a reazioni di riduzione dell'ossidazione, la forma ossidata è in realtà costituita da due molecole di glutatione legate tra loro tramite ponti disolfuro; è per questo motivo che la forma ossidata viene abbreviata con l'acronimo "GSSG".

La formazione delle specie ossidate di glutatione dipende da un enzima noto come glutatione perossidasi o GSH perossidasi, che è una perossidasi che contiene una selenocisteina (un residuo di cisteina che invece di avere un atomo di zolfo ha un atomo di selenio) al suo posto. attivo.

L'interconversione tra le forme ossidate e ridotte avviene grazie alla partecipazione di una GSSG reduttasi o glutatione reduttasi, che utilizza NAPDH per catalizzare la riduzione del GSSG in presenza di ossigeno, con la concomitante formazione di acqua ossigenata.

Benefici della sua assunzione

Il glutatione può essere somministrato per via orale, topica, endovenosa, intranasale o nebulizzata, al fine di aumentare la sua concentrazione sistemica nei pazienti che soffrono di stress ossidativo, ad esempio.

Cancro

La ricerca sulla somministrazione orale di glutatione suggerisce che la sua assunzione può ridurre il rischio di cancro orale e che, se somministrato insieme a chemioterapici ossidativi, riduce gli effetti negativi della terapia nei pazienti oncologici.

HIV

In generale, i pazienti infettati dal virus dell'immunodeficienza acquisita (HIV) presentano carenze di glutatione intracellulare sia nei globuli rossi che nei linfociti T e nei monociti, che ne determinano il corretto funzionamento.

In uno studio di Morris et al., È stato dimostrato che l'apporto di glutatione ai macrofagi da pazienti HIV positivi ha migliorato notevolmente la funzione di queste cellule, specialmente contro le infezioni da patogeni opportunisti come M. tuberculosis.

Attività muscolare

Altri studi hanno a che fare con il miglioramento dell'attività contrattile muscolare, della difesa antiossidante e del danno ossidativo causato in risposta a lesioni da ischemia / riperfusione dopo somministrazione orale di GSH durante l'allenamento di resistenza fisica.

Patologie del fegato

Si è ritenuto, a sua volta, che la sua ingestione o somministrazione endovenosa abbia funzioni nella prevenzione della progressione di alcuni tipi di cancro e nella riduzione del danno cellulare che si manifesta a seguito di determinate patologie epatiche.

antiossidante

Sebbene non tutti gli studi riportati siano stati condotti su pazienti umani, ma di solito siano test su modelli animali (generalmente murini), i risultati ottenuti in alcuni studi clinici affermano l'efficacia del glutatione esogeno come antiossidante.

Per questo viene utilizzato per la cura della cataratta e del glaucoma, come prodotto "antietà", per il trattamento di epatiti, numerose malattie cardiache, perdita di memoria e per rafforzare il sistema immunitario, e per il purificazione dopo avvelenamento con metalli pesanti e droghe.

"Assorbimento"

Il glutatione somministrato per via esogena non può entrare nelle cellule a meno che non venga idrolizzato nei suoi amminoacidi costituenti. Pertanto, l'effetto diretto della somministrazione (orale o endovenosa) di questo composto è l'aumento della concentrazione intracellulare di GSH grazie all'apporto degli amminoacidi necessari alla sua sintesi, che possono essere efficacemente trasportati al citosol.

Effetti collaterali

Sebbene l'assunzione di glutatione sia considerata "sicura" o innocua, non sono stati condotti studi sufficienti sui suoi effetti collaterali.

Tuttavia, dai pochi studi riportati si sa che può avere effetti negativi che derivano dall'interazione con altri farmaci e che possono essere dannosi per la salute in vari contesti fisiologici.

Se assunto a lungo termine, sembra che agiscano nell'eccessiva diminuzione dei livelli di zinco e, inoltre, se inalato, può provocare gravi attacchi d'asma nei pazienti asmatici.

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