INFLAMASOMA: ATTIVAZIONE E FUNZIONI - BIOLOGIA - 2025

L' inflammasoma è un complesso composto da diversi domini proteici situati nel citosol cellulare, la cui funzione è quella di agire come recettori e sensori per il sistema immunitario innato. Questa piattaforma è una barriera di difesa contro l'ingresso di microrganismi patogeni, che innesca una risposta infiammatoria mediata dall'attivazione della caspasi-1.

Diversi studi sui topi indicano il ruolo dell'inflammasoma nella comparsa di gravi malattie per la salute pubblica. Per questo motivo è stata studiata l'elaborazione di farmaci che agiscono sull'inflammasoma per migliorare le malattie infiammatorie.

Struttura dell'Inflamasoma. Di Haitao Guo, da Wikimedia Commons.

Gli inflammasomi inducono malattie infiammatorie, autoimmuni e neurodegenerative, come la sclerosi multipla, l'Alzheimer e il Parkinson. Oltre a disturbi metabolici come aterosclerosi, diabete di tipo 2 e obesità.

La sua scoperta è stata fatta da un gruppo di ricercatori sotto la direzione del Dr. Tschopp (Martinon 2002). La formazione di questa struttura è dovuta all'induzione della risposta immunitaria, il cui scopo è eliminare i microrganismi patogeni o funzionare come sensore e attivatore dei processi infiammatori cellulari.

L'assemblaggio di questa piattaforma produce la stimolazione di procaspase-1 o procaspase-11, che quindi provoca la formazione di caspase-1 e caspase-11. Questi eventi portano alla produzione di citochine proinfiammatorie dell'interleuchina-1, chiamate interleuchina-1 beta (IL-1β) e interleuchina-18 (IL-18), che provengono da proIL-1β e proIL-18.

Gli inflammasomi sono strutture importanti, attivate da una varietà di PAMP (pattern molecolari associati a patogeni) e DAMP (pattern molecolari associati a danni). Inducono la scissione e il rilascio delle citochine pro-infiammatorie interleuchina-1 beta (IL-1β) e interleuchina-18 (IL-18). Sono formati da un recettore del dominio di legame dei nucleotidi (NLR) o AIM2, ASC e caspasi-1.

Attivazione dell'inflammasoma

Gli inflammasomi sono soldati che compaiono nel citosol cellulare. Questo tipo di risposta è dovuto alla presenza di agenti sospetti come PAMP e DAMP (Lamkanfi et al, 2014). L'attivazione dei recettori della famiglia del dominio di legame del nucleotide citoplasmatico (NLR) crea il complesso.

Alcuni esempi sono NLRP1, NLRP3 e NLRC4, così come altri recettori come il cosiddetto assente nel melanoma 2 (AIM2). All'interno di questo gruppo, l'inflammasoma che è stato valutato in misura maggiore è NLRP3, per la sua grande importanza fisiopatologica nei processi infettivi e infiammatori. Partecipano anche la proteina adattatore ASC e la proteina effettrice caspase-1.

Nascita di NLRP3

L'inflammasoma NLRP3 si manifesta in risposta a un gruppo di segnali che possono essere componenti batteriche, fungine, protozoarie o virali. Così come altri fattori come l'adenosina trifosfato (ATP), la silice, l'acido urico, alcune tossine che inducono i pori, tra molti altri (Halle 2008). La struttura di NLRP3 è mostrata nella Figura 1.

L'inflammasoma NLRP3 viene attivato da vari segnali, che assomigliano a fuochi d'artificio, che segnalano a questa struttura di iniziare a funzionare. Esempi sono l'uscita del potassio dalla cellula, la produzione di componenti reattivi all'ossigeno dei mitocondri (ROS), il rilascio di cardiolipina, DNA mitocondriale o catepsina.

Segnali molecolari relativi a microrganismi patogeni (PAMP) o induttori di pericolo (DAMP) e citochine pro-infiammatorie (come TNF-α, IL-1β, IL-6, IL-18) risvegliano NF-kB. Questo è il segnale per l'attivazione dell'inflammasoma NLRP3. Induce la produzione di NLRP3, pro-IL1β e pro-IL-18 e di citochine pro-infiammatorie come IL-6, IL-8 e TNF-α, tra gli altri.

Un segnale successivo dice all'inflammasoma NLRP3 di assemblare in modo che appaia il complesso NLRP3 / ASC / Pro-caspase-1, informando la caspase-1 che deve essere attivato. La fase successiva induce pro-IL-1β e pro-IL-18 a maturare e IL-1β e IL-18 hanno origine nelle loro forme attive.

IL-1β e IL-18 sono citochine che supportano il processo infiammatorio. Inoltre, in concomitanza con questi eventi, possono comparire apoptosi e piroptosi.

Modelli di attivazione NLRP3. Di Rjoo317, da Wikimedia Commons.

Funzioni dell'inflammasoma

L'infiammosoma NLRP3 si trova nei macrofagi, nei monociti, nelle cellule dendritiche e nei neutrofili. Può essere un angelo quando attacca agenti infettivi attivando il processo infiammatorio. O al contrario, un demone che può indurre l'avanzamento di varie malattie. Ciò è causato da un'attivazione disordinata e incontrollata quando la sua regolazione è influenzata.

L'inflammasoma è l'attore principale negli eventi della fisiologia e patologia di alcune malattie. È stato osservato che è coinvolto in disturbi associati all'infiammazione. Ad esempio, diabete di tipo 2 e aterosclerosi (Duewell et al, 2010).

Alcuni studi dimostrano che le sindromi autoinfiammatorie sono dovute a problemi nella regolazione di NLPR3, che causa un'infiammazione cronica molto profonda e disordinata, apparentemente associata alla produzione di IL-1β. Con l'uso di antagonisti di questa citochina, la malattia riduce i suoi effetti dannosi sugli individui affetti (Meinzer et al, 2011).

Ruolo degli inflammasomi nello sviluppo di malattie

Alcune ricerche hanno dimostrato che gli inflammasomi sono importanti nei danni causati durante le malattie del fegato. Imaeda et al. (2009) suggeriscono che l'inflammasoma NLRP3 agisce nell'epatotossicità da acetaminofene. Questi studi osservano che i topi trattati con paracetamolo e la mancanza di NLRP3 hanno una mortalità inferiore.

L'inflammasoma NLRP3 funziona come regolatore dell'omeostasi intestinale modulando la risposta immunitaria al microbiota intestinale. Nei topi con deficit di NLRP3, la quantità e il tipo di microbiota cambia (Dupaul-Chicoine et al, 2010).

In conclusione, l'inflammasoma può agire dal lato buono come piattaforma molecolare che attacca le infezioni, così come dal lato oscuro come attivatore del Parkinson, dell'Alzheimer, del diabete mellito di tipo 2 o dell'aterosclerosi, per citarne solo alcuni.

Riferimenti

1. Strowig, T., Henao-Mejia, J., Elinav, E. & Flavell, R. (2012). Inflammasomi in salute e malattia. Nature 481, 278-286.
2. Martinon F, Burns K, Tschopp J. (2002). L'inflammasoma: una piattaforma molecolare che innesca l'attivazione delle caspasi infiammatorie e l'elaborazione di proIL-beta. Mol Cell, 10: 417-426.
3. Guo H, Callaway JB, Ting JP. (2015). Inflammasomi: meccanismo d'azione, ruolo nella malattia e terapie. Nat Med, 21 (7): 677-687.
4. Lamkanfi, M. & Dixit, VM (2014). Meccanismi e funzioni degli inflammasomi. Cella, 157, 1013-1022.
5. Halle A, Hornung V, Petzold GC, Stewart CR, Monks BG, Reinheckel T, Fitzgerald KA, Latz E, Moore KJ e Golenbock DT. (2008). L'inflammasoma NALP3 è coinvolto nella risposta immunitaria innata alla beta-amiloide. Nat. Immunol, 9: 857-865.
6. Duewell P, Kono H, Rayner KJ, Sirois CM, Vladimer G, Bauernfeind FG, et al. (2010). Gli inflammasomi NLRP3 sono necessari per l'aterogenesi e attivati ​​dai cristalli di colesterolo. Natura, 464 (7293): 1357-1361.
7. Meinzer U, Quartier P, Alexandra JF, Hentgen V, Retornaz F, Koné-Paut I. (2011). Interleuchina-1 che prende di mira i farmaci nella febbre mediterranea familiare: una serie di casi e una revisione della letteratura. Semin Arthritis Rheum, 41 (2): 265-271.
8. Dupaul-Chicoine J, Yeretssian G, Doiron K, Bergstrom KS, McIntire CR, LeBlanc PM, et al. (2010). Controllo dell'omeostasi intestinale, della colite e del cancro colorettale associato alla colite da parte delle caspasi infiammatorie. Immunità, 32: 367-78. doi: 10.1016 / j.immuni.2010.02.012