ORMONI STEROIDEI: STRUTTURA, SINTESI, MECCANISMO D'AZIONE - BIOLOGIA - 2025

Gli ormoni steroidei sono sostanze prodotte dalle ghiandole endocrine e vengono scaricate direttamente nel flusso circolatorio, che conduce ai tessuti dove esercitano i loro effetti fisiologici. Il suo nome generico deriva dal fatto che ha un nucleo steroideo nella sua struttura di base.

Il colesterolo è la sostanza precursore da cui vengono sintetizzati tutti gli ormoni steroidei, che sono raggruppati in progestinici (ad esempio progesterone), estrogeni (estrone), androgeni (testosterone), glucocorticoidi (cortisolo), mineralcorticoidi (aldosterone) e vitamina D.

Confronto della struttura di un ormone steroideo (cortisolo) con una molecola della stessa natura chimica (vitamina D3) (Fonte: l'uploader originale era Palladius su Wikipedia in inglese. Via Wikimedia Commons)

Sebbene i diversi ormoni steroidei abbiano tra loro differenze molecolari, che sono ciò che conferisce loro le loro diverse proprietà funzionali, si può affermare che hanno una struttura di base che è loro comune e che è rappresentata dal ciclopentanoperidrofenantrene di 17 atomi di carbonio.

Struttura degli steroidi

Gli steroidi sono composti organici di natura molto diversa che hanno in comune quello che potrebbe essere considerato un nucleo genitore costituito dalla fusione di tre anelli di sei atomi di carbonio (cicloesani) e uno dei cinque atomi di carbonio (ciclopentano).

Questa struttura è anche nota come "ciclopentanoperidrofenantrene". Poiché gli anelli sono collegati tra loro, il numero totale di atomi di carbonio che lo compongono è 17; tuttavia, la maggior parte degli steroidi naturali ha gruppi metilici agli atomi di carbonio 13 e 10, che rappresentano rispettivamente gli atomi di carbonio 18 e 19.

Schema della struttura policiclica a quattro anelli del ciclopentanoperidrofenantrene (Fonte: NEUROtiker tramite Wikimedia Commons)

Molti dei composti steroidei naturali hanno anche uno o più gruppi con funzione alcolica nella struttura ad anello e sono quindi chiamati steroli. Tra questi c'è il colesterolo, che ha una funzione alcolica al carbonio 3 e una catena idrocarburica laterale di 8 atomi di carbonio attaccata al carbonio 17; atomi numerati da 20 a 27.

Struttura di uno steroide. Immagine modificata da MarcoTolo / CC BY-SA (https://creativecommons.org/licenses/by-sa/2.5)

Oltre a questi 17 atomi di carbonio, gli ormoni steroidei possono avere 1, 2 o 4 più di questi atomi nella loro struttura, per i quali sono riconosciuti tre tipi di steroidi, vale a dire: C21, C19 e C18.

C21

I C21, come il progesterone e i corticosteroidi surrenali (glucocorticoidi e mineralcorticoidi), derivano da "pregnane". Ha 21 atomi di carbonio perché ai 17 dell'anello di base si aggiungono i due gruppi metilici dei carboni 13 e 10, e due atomi di carbonio della catena laterale attaccati al C17 che originariamente, nel colesterolo, era di 8 atomi di carbonio .

C19

I C19 corrispondono agli ormoni sessuali con attività androgenica e sono derivati ​​da "androstano" (19 atomi di carbonio), che è la struttura che rimane quando il pregnano perde i due atomi di carbonio della catena laterale C17, che viene sostituita da un idrossile o un gruppo chetonico.

C18

Gli steroidi C18 sono ormoni femminili o estrogeni che vengono sintetizzati principalmente nelle gonadi femminili e la cui caratteristica principale, rispetto agli altri due tipi di steroidi, è l'assenza del metile presente in quest'ultimo attaccato al carbonio in posizione 10.

Durante la sintesi dal colesterolo si producono modificazioni enzimatiche che alterano il numero di atomi di carbonio e promuovono deidrogenazioni e idrossilazioni di atomi di carbonio specifici della struttura.

Sintesi

Le cellule che producono ormoni steroidei si trovano principalmente nella corteccia delle ghiandole surrenali, dove vengono prodotti glucocorticoidi come il cortisolo, mineralcorticoidi come l'aldosterone e ormoni sessuali maschili come deidroepiandrosterone e androstenedione.

Le gonadi sessuali maschili sono responsabili della produzione di androgeni, compresi gli ormoni già citati e il testosterone, mentre i follicoli ovarici che raggiungono la maturazione producono progesterone ed estrogeni.

La sintesi di tutti gli ormoni steroidei parte dal colesterolo. Questa molecola può essere sintetizzata da cellule che producono ormoni steroidei, ma per la maggior parte è ottenuta da queste cellule dalle lipoproteine ​​a bassa densità (LDL) presenti nel plasma circolante.

Sintesi di ormoni surrenali (Fonte: Endocrine doctor via Wikimedia Commons)

- Sintesi a livello della corteccia surrenale

Nella corteccia surrenale si distinguono tre strati, noti dall'esterno come rispettivamente zone glomerulare, fascicolare e reticolare.

Nel glomerulare i mineralocorticoidi (aldosterone) sono sintetizzati principalmente, nei glucocorticoidi fascicolari come il corticosterone e il cortisolo e negli androgeni reticolari come il deidroepiandrosterone e l'androstenedione.

Sintesi dei glucocorticoidi

Il primo passo nella sintesi avviene nei mitocondri e consiste nell'azione di un enzima chiamato colesterolo desmolasi, appartenente alla superfamiglia del citocromo P450 e noto anche come "P450scc" o "CYP11A1", che favorisce l'eliminazione di 6 dei gli atomi di carbonio della catena laterale attaccata a C17.

Con l'azione della desmolasi, il colesterolo (27 atomi di carbonio) viene convertito in pregnenolone, che è un composto con 21 atomi di carbonio e rappresenta il primo degli steroidi di tipo C21.

Il pregnenolone si sposta nel reticolo endoplasmatico liscio, dove per azione dell'enzima 3β-idrossisteroide deidrogenasi subisce la deidrogenazione all'idrossile del gruppo alcolico del carbonio 3, e diventa progesterone.

Attraverso l'azione della 21β-idrossilasi, chiamata anche "P450C21" o "CYP21A2", il progesterone viene idrossilato al carbonio 21 e viene trasformato in 11-deossicorticosterone, che ritorna ai mitocondri, e al quale l'enzima 11β-idrossilasi (" P450C11 "o" CYP11B1 ") si converte in corticosterone.

Un'altra linea di sintesi nella zona fascicolare e che termina non nel corticosterone, ma nel cortisolo, si verifica quando il pregnenolone o il progesterone vengono idrossilati in posizione 17 dalla 17α-idrossilasi ("P450C17" o "CYP17") e convertiti in 17-idrossipregnolone o 17-idrossiprogesterone.

Lo stesso enzima già menzionato, 3β-idrossisteroide deidrogenasi, che converte il pregnenolone in progesterone, converte anche il 17-idrossipregnolone in 17-idrossiprogesterone.

Quest'ultimo viene trasportato successivamente dagli ultimi due enzimi della via che produce corticosterone (21β-idrossilasi e 11β-idrossilasi) rispettivamente al desossicortisolo e al cortisolo.

Azioni glucocorticoidi

I principali glucocorticoidi prodotti nella zona fascicolare della corteccia surrenale sono il corticosterone e il cortisolo. Entrambe le sostanze, ma soprattutto il cortisolo, mostrano un ampio spettro di azioni che influenzano il metabolismo, il sangue, le risposte di difesa e di guarigione delle ferite, la mineralizzazione delle ossa, il tratto digerente, il sistema circolatorio e i polmoni.

Per quanto riguarda il metabolismo, il cortisolo stimola la lipolisi e il rilascio di acidi grassi che possono essere utilizzati nel fegato per la formazione di corpi chetonici e proteine ​​a bassa densità (LDL); diminuisce l'assorbimento del glucosio e la lipogenesi nel tessuto adiposo e l'assorbimento e l'utilizzo del glucosio nei muscoli.

Promuove inoltre il catabolismo proteico a livello periferico: nel tessuto connettivo, nella matrice muscolare e ossea, rilasciando così aminoacidi che possono essere utilizzati nel fegato per la sintesi delle proteine ​​plasmatiche e per la gluconeogenesi. Inoltre stimola l'assorbimento del glucosio intestinale aumentando la produzione di trasportatori SGLT1.

L'accelerazione dell'assorbimento intestinale del glucosio, l'aumento della produzione epatica e il ridotto utilizzo di questo carboidrato nel tessuto muscolare e adiposo favoriscono un aumento dei livelli di glucosio plasmatico.

Per quanto riguarda il sangue, il cortisolo favorisce il processo di coagulazione, stimola la formazione di granulociti neutrofili e inibisce quella di eosinofili, basofili, monociti e linfociti T. Inoltre inibisce il rilascio di mediatori infiammatori come prostaglandine, interleuchine, linfochine, istamina e serotonina.

In termini generali si può affermare che i glucocorticoidi interferiscono con la risposta immunitaria, quindi possono essere utilizzati terapeuticamente in quei casi in cui questa risposta è esagerata o inappropriata, come nel caso di malattie autoimmuni o nei trapianti di organi per ridurre rifiuto.

- Sintesi degli androgeni

La sintesi degli androgeni a livello della corteccia surrenale avviene principalmente a livello della zona reticolare e da 17-idrossipregnolone e 17-idrossiprogesterone.

Lo stesso enzima 17α-idrossilasi, che produce le due sostanze appena citate, ha anche attività 17,20 liasi, che rimuove i due atomi di carbonio della catena laterale C17 e li sostituisce con un gruppo cheto (= O).

Quest'ultima azione riduce di due il numero di atomi di carbonio e produce steroidi di tipo C19. Se l'azione è sul 17-idrossipregnenolone, il risultato è deidroepiandrosterone; Se, al contrario, la sostanza interessata è l'idrossiprogesterone, il prodotto sarà androstenedione.

Entrambi i composti fanno parte dei cosiddetti 17-chetosteroidi, poiché hanno un gruppo chetone al carbonio 17.

La 3β-idrossisteroide deidrogenasi converte anche il deidroepiandrosterone in androstenedione, ma il più comune è che il primo viene convertito in deidroepiandrosterone solfato da una sulfochinasi, presente quasi esclusivamente nella zona reticolare.

Sintesi di Mineralocorticoidi (Aldosterone)

La zona glomerulare manca dell'enzima 17α-idrossilasi e non può sintetizzare i precursori 17-idrossisteroidi del cortisolo e degli ormoni sessuali. Inoltre non ha 11β-idrossilasi, ma ha un enzima chiamato aldosterone sintetasi che può produrre corticosterone, 18-idrossicorticosterone e aldosterone mineralcorticoide in sequenza.

Azioni dei mineralcorticoidi

Il mineralcorticoide più importante è l'aldosterone sintetizzato nella zona glomerulare della corteccia surrenale, ma i glucocorticoidi mostrano anche attività mineralcorticoide.

L'attività mineralcorticoide dell'aldosterone si sviluppa a livello dell'epitelio tubulare del nefrone distale, dove favorisce il riassorbimento del sodio (Na +) e la secrezione di potassio (K +), contribuendo così al mantenimento dei livelli di questi ioni nel fluidi corporei.

- Sintesi di steroidi sessuali maschili nei testicoli

La sintesi degli androgeni testicolari avviene a livello delle cellule di Leydig. Il testosterone è il principale ormone androgeno prodotto nei testicoli. La sua sintesi prevede la produzione iniziale di androstenedione come precedentemente descritto per la sintesi di androgeni a livello della corteccia surrenale.

L'androstenedione viene convertito in testosterone dall'azione dell'enzima 17β-idrossisteroide deidrogenasi, che sostituisce il gruppo chetone sul carbonio 17 con un gruppo idrossile (OH).

In alcuni tessuti che fungono da bersaglio per il testosterone, viene ridotto da una 5α-reduttasi a diidrotestosterone, con maggiore potere androgeno.

- Sintesi di steroidi sessuali femminili nelle ovaie

Questa sintesi avviene ciclicamente accompagnando i cambiamenti che avvengono durante il ciclo sessuale femminile. La sintesi avviene nel follicolo, che matura durante ogni ciclo per rilasciare un ovulo e quindi produrre il corrispondente corpo luteo.

Gli estrogeni sono sintetizzati nelle cellule granulari del follicolo maturo. Il follicolo maturo ha cellule nella sua teca che producono androgeni come androstenedione e testosterone.

Questi ormoni si diffondono nelle cellule della granulosa vicine, che hanno l'enzima aromatasi che li converte in estrone (E1) e 17β-estradiolo (E2). Da entrambi, viene sintetizzato l'estriolo.

Azioni degli steroidi sessuali

Gli androgeni e gli estrogeni hanno come funzione principale lo sviluppo delle caratteristiche sessuali maschili e femminili rispettivamente. Gli androgeni hanno effetti anabolici favorendo la sintesi di proteine ​​strutturali, mentre gli estrogeni favoriscono il processo di ossificazione.

Gli estrogeni e il progesterone rilasciati durante il ciclo sessuale femminile hanno lo scopo di preparare il corpo della donna ad un'eventuale gravidanza derivante dalla fecondazione dell'ovulo maturo rilasciato durante l'ovulazione.

Meccanismo di azione

Se è necessario rinfrescare la memoria sul meccanismo d'azione degli ormoni, si consiglia di guardare il seguente video prima di leggere ulteriormente.

Il meccanismo d'azione degli ormoni steroidei è abbastanza simile in tutti loro. Nel caso dei composti lipofili, si dissolvono senza difficoltà nella membrana lipidica e penetrano nel citoplasma delle loro cellule bersaglio, che hanno recettori citoplasmatici specifici per l'ormone a cui devono rispondere.

Una volta formato il complesso recettore-ormone, attraversa la membrana nucleare e si lega nel genoma, alla maniera di un fattore di trascrizione, con un elemento di risposta ormonale (HRE) o gene di risposta primaria, che a sua volta invece può regolare altri cosiddetti geni di risposta secondaria.

Il risultato finale è la promozione della trascrizione e della sintesi degli RNA messaggeri che vengono tradotti nei ribosomi del reticolo endoplasmatico ruvido che finiscono per sintetizzare le proteine ​​indotte dall'ormone.

Aldosterone come esempio

Molecola di aldosterone

L'azione dell'aldosterone è esercitata principalmente a livello della porzione finale del tubo distale e nei dotti collettori, dove l'ormone favorisce il riassorbimento di Na + e la secrezione di K +.

Nella membrana luminale delle principali cellule tubulari di questa regione sono presenti canali epiteliali Na + e canali K + di tipo “ROMK” (Canale del potassio midollare esterno renale).

La membrana basolaterale ha pompe Na + / K + ATPasi che aspirano continuamente Na + dalla cellula nello spazio interstiziale basolaterale e introducono K + nella cellula. Questa attività mantiene la concentrazione intracellulare di Na + molto bassa e favorisce la creazione di un gradiente di concentrazione per questo ione tra il lume del tubulo e la cellula.

Questo gradiente permette a Na + di muoversi verso la cellula attraverso il canale epiteliale, e poiché Na + passa da solo, per ogni ione che si muove, rimane una carica negativa non compensata che fa diventare negativo il lume del tubulo rispetto all'interstizio. Cioè, una differenza di potenziale transepiteliale viene creata con la luce negativa.

Questa negatività della luce favorisce l'uscita di K + che, per la sua maggiore concentrazione nella cellula, e la negatività della luce viene secreta verso il lume del tubulo per essere definitivamente escreta. È questo riassorbimento di Na + e l'attività di secrezione di K + che è regolata dall'azione dell'aldosterone.

L'aldosterone presente nel sangue e rilasciato dalla zona glomerulare in risposta all'azione dell'angiotensina II, o dell'iperkaliemia, penetra nelle cellule principali e si lega al suo recettore intracitoplasmatico.

Questo complesso raggiunge il nucleo e promuove la trascrizione di geni la cui espressione finirà per aumentare la sintesi e l'attività delle pompe Na + / K +, dei canali epiteliali Na + e ROMK K +, così come di altre proteine. Risposta che avrà come effetto globale la ritenzione di Na + nell'organismo e l'aumento dell'escrezione urinaria di K +.

Riferimenti

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