EPARAN SOLFATO: FUNZIONI, SINTESI, RELAZIONE CON LE MALATTIE - BIOLOGIA - 2025

L' eparan solfato è un proteoglicano a matrice extracellulare. Inoltre, esiste sulla superficie cellulare di varie cellule, compresi i fibroblasti cutanei e la parete dell'aorta. L'eparan solfato può essere trovato in forma libera o creando una varietà di proteoglicani eparan solfato (HSPG).

Tra gli HSPG noti ci sono quelli che fanno parte delle membrane cellulari (syndecanes), quelli che sono ancorati alla membrana cellulare (glypicans) e quelli che costituiscono la matrice extracellulare (perlecan, agrina e collagene XVIII).

Struttura chimica dell'eparan solfato: Fonte: Roland Mattern

L'eparan solfato, come l'eparina, fa parte della famiglia dei glicosaminoglicani. In effetti sono strutturalmente molto simili, ma piccole differenze fanno sì che abbiano funzioni diverse.

È composto da abbondanti unità di acido D-glucuronico con subunità di N-acetilglucosamina ripetutamente e alternativamente. Contiene anche residui di D-glucosamina che possono essere solfatati o acetilati.

L'eparan solfato è in grado di legarsi in modo molto specifico a determinate proteine, chiamate HSBP per il suo acronimo in inglese (Heparan Sulfate-Binding Proteins).

Le HSBP sono un insieme eterogeneo di proteine, ciascuna correlata a diversi processi fisiologici come: il sistema immunitario, le proteine ​​strutturali della matrice extracellulare, l'accoppiamento cellulare, la morfogenesi, il metabolismo dei lipidi o la riparazione cellulare, tra gli altri.

In questo senso si possono citare alcune delle strutture che si legano all'eparan solfato: citochine, chemochine, fattori di coagulazione, fattori di crescita, proteine ​​del complemento, fibre di collagene, vitronectina, fibronectina, recettori transmembrana (TLR4) o proteine. adesione cellulare, tra gli altri.

Caratteristiche

L'eparan solfato nella matrice extracellulare è in grado di interagire con varie molecole, come le proteine ​​della matrice stessa e i fattori di crescita.

Si dice che l'eparan solfato agisca come 1) forma libera 2) o attaccato a HSBP sulla matrice extracellulare o sulla superficie delle membrane cellulari, a seconda delle circostanze e delle esigenze.

Quando agisce liberamente, si frammenta adottando una forma solubile. L'eparan solfato è utile nell'infiammazione o nei processi di danneggiamento dei tessuti, quindi contribuisce alla riparazione dei tessuti in condizioni fisiologiche.

A livello delle cellule dendritiche, è in grado di legare e attivare i recettori TLR4. Questo fa sì che la cellula dendritica maturi e svolga le sue funzioni come cellula che presenta l'antigene.

Anche i fibroblasti cardiaci possiedono questi recettori ea questo livello la loro attivazione favorisce l'aumento dell'interleuchina -1ß (IL1- ß) e l'espressione dei recettori ICAM-1 e VCAM-1. Ciò dimostra che partecipa attivamente alla riparazione del tessuto cardiaco.

D'altra parte, l'eparan solfato protegge l'integrità dell'endotelio vascolare. Tra le azioni più importanti a questo livello ci sono: regola la quantità di lipidi nell'endotelio, immagazzina i fattori di crescita e partecipa al legame dell'enzima superossido dismutasi sull'endotelio (azione antiossidante).

Tutte queste funzioni prevengono lo stravaso di proteine ​​nello spazio extravascolare.

Sintesi

L'eparan solfato è sintetizzato dalla maggior parte delle cellule, in particolare dai fibroblasti.

Tuttavia, si ritiene che le cellule endoteliali della parete vascolare giochino un ruolo fondamentale nella regolazione della coagulazione e dei processi trombotici.

Si è visto che molte delle sue azioni hanno a che fare con l'inibizione dell'aggregazione piastrinica e l'attivazione e la dissoluzione del coagulo mediante l'attivazione del plasminogeno.

Pertanto, si ritiene che queste cellule sintetizzino almeno 5 tipi di eparan solfato e alcuni di essi si legano a determinati fattori di coagulazione. Tra gli enzimi coinvolti nella sintesi di eparan solfato ci sono glicosiltransferasi, sulfotransferasi ed epimerasi.

Heparan solfato e cancro

Sia i proteoglicani di eparan solfato che quelli di eparan solfato (HSPG) sono coinvolti in vari meccanismi che promuovono alcune patologie oncogene.

Inoltre, è stato visto che c'è una sovraespressione di HSPG nelle cellule del cancro al seno, pancreas o colon, tra gli altri.

Tra i fattori coinvolti vi sono disturbi nella biosintesi di eparan solfato e HSGP, cambiamenti strutturali di entrambe le molecole, intervento nella regolazione dell'apoptosi, stimolazione dell'evasione del sistema immunitario, aumento della sintesi di eparanasi.

Disturbi della biosintesi e cambiamenti strutturali

Si ritiene che un disturbo nella biosintesi di eparan solfato o cambiamenti strutturali nelle HSPG possano influenzare lo sviluppo e la progressione di alcuni tipi di neoplasie e tumori solidi.

Uno dei meccanismi di induzione oncogenica è la sovrastimolazione dei recettori del fattore di crescita dei fibroblasti da parte di HSPG modificato; aumentando così la capacità mitotica e la sintesi del DNA delle cellule tumorali (angiogenesi tumorale).

Allo stesso modo, agisce sulla stimolazione dei recettori dei fattori di crescita derivati ​​dalle piastrine, con conseguenze simili.

Regolazione dell'apoptosi

È stato anche scoperto che l'eparan solfato e gli HSPG svolgono un ruolo fondamentale nella regolazione dell'apoptosi cellulare, nonché della senescenza cellulare (invecchiamento).

Evasione del sistema immunitario

Un altro meccanismo coinvolto è la capacità di sopprimere la risposta cellulare, favorendo la progressione del tumore a causa dell'evasione del sistema immunitario.

Inoltre, i proteoglicani di eparan solfato possono fungere da biomarcatori della presenza di cancro e a loro volta possono essere utilizzati come bersaglio per l'immunoterapia con anticorpi specifici o altri farmaci.

Influenzano anche l'immunità innata, poiché è noto che le cellule NK si attivano contro le cellule tumorali quando si legano agli HSGP, attraverso il riconoscimento del ligando da parte del recettore citotossico naturale (NCR).

Tuttavia, le cellule tumorali promuovono un aumento degli enzimi eparanasi, con conseguente diminuzione dell'interazione dei recettori delle cellule killer NK con HSGP (NCR-HSPG).

Maggiore differenziazione cellulare

Infine, le strutture di eparan solfato e HSPG modificato sono correlate allo stato di differenziazione cellulare. È noto che le cellule che sovraesprimono molecole di eparan solfato modificate diminuiscono la capacità di differenziarsi e aumentano la capacità di proliferare.

Degradazione di eparan solfato

L'aumentata sintesi di alcuni enzimi, come le eparanasi, le metalloproteinasi, così come l'azione delle specie reattive dell'ossigeno e dei leucociti, agiscono degradando sia l'eparan solfato che l'HSPG.

L'aumento delle eparane distrugge l'integrità dell'endotelio e aumenta la probabilità di metastasi del cancro.

Recettore del virus

Si ritiene che il peptidoglicano eparan solfato possa essere coinvolto nel legame del virus HPV alla superficie cellulare. Tuttavia, ci sono ancora molte controversie al riguardo.

Nel caso dell'herpesvirus, il quadro è molto più chiaro. L'herpesvirus ha proteine ​​di superficie chiamate VP7 e VP8 che si legano ai residui di eparan solfato sulla superficie cellulare. Successivamente avviene la fusione.

D'altra parte, nell'infezione da dengue, il legame del virus alla cellula è favorito dalle cariche negative che possiede l'eparan solfato, che attrae il virus.

Questo viene utilizzato come corecettore, facilitando l'avvicinamento del virus alla superficie cellulare, per legarsi successivamente a un recettore che consente al virus di entrare nella cellula (endocitosi).

Un meccanismo simile si verifica nel caso del virus respiratorio sinciziale, poiché la proteina G di superficie del virus si lega all'eparan solfato e quindi si lega al recettore delle chemochine (CX3CR1). È così che il virus riesce a entrare nella cellula ospite.

Heparan solfato e sua relazione con l'Alzheimer e il morbo di Parkinson

Nello studio di queste malattie, i ricercatori hanno scoperto che c'è una degradazione o un'alterazione intracellulare delle fibrille della proteina Tau, quando si legano ai peptidoglicani di eparan solfato.

Il meccanismo sembra essere simile alla degradazione prodotta dai prioni. Ciò causa disturbi neurodegenerativi chiamati tauopatie e sinucleopatie, come l'Alzheimer, il morbo di Pick, il Parkinson o il morbo di Huntington, tra gli altri.

Riferimenti

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