TETRODOTOSSINA: STRUTTURA, CARATTERISTICHE, USI, EFFETTI - CHIMICA - 2025

La tetrodotossina (TTX) è un'aminoperidrochinazolina velenosa, che si trova nel fegato e nelle ovaie dei pesci dell'ordine Tetraodontiformes; compreso il pesce palla. Allo stesso modo, si trova in tritoni, vermi piatti (vermi piatti), granchi, polpi dagli anelli blu e in un gran numero di batteri.

Tra le specie batteriche in cui si trova la tetrodotossina (abbreviata in TTX) ci sono: Vibrio algynolyticus, Pseudoalteromonas tetraodonis, oltre ad altri batteri del genere Vibrio e Pseudomonas. Da qui si può intuire che la sua origine è batterica.

La molecola della tetrodotossina e una delle sue fonti naturali: il pesce palla. Fonte: Immagine originale (GFDL / cc-by-sa): Liné1 Derivata: Capaccio

Tuttavia, la presenza di ghiandole esocrine per la secrezione di TTX nel pesce palla, così come la sua conservazione nelle ghiandole salivari del polpo dagli anelli blu, ha dimostrato che alcuni animali possono anche avere la capacità di sintetizzarlo.

TTX esercita la sua azione sul corpo bloccando i canali del sodio degli assoni neuronali e delle cellule muscolari scheletriche e lisce; ad eccezione delle cellule del muscolo cardiaco, che hanno "porte" resistenti alla TTX.

La principale causa di morte improvvisa nell'uomo mediata dalla TTX è la sua azione paralizzante sul diaframma e sui muscoli intercostali; muscoli necessari per respirare. Pertanto, la morte avviene entro poche ore, dopo l'ingestione di TTX.

La dose orale letale mediana (LD50) di tetrodotossina per i topi è 334 µg / kg di peso corporeo. Nel frattempo, la DL50 per il cianuro di potassio è 8,5 mg / kg. Ciò significa che il TTX è circa 25 volte più potente del veleno del cianuro di potassio.

Struttura della tetrodotossina

Struttura molecolare della tetrodotossina. Fonte: Benjah-bmm27

L'immagine in alto mostra la struttura molecolare della tetrodotossina con un modello di sfere e bastoncini. Le sfere rosse corrispondono agli atomi di ossigeno, le sfere blu agli atomi di azoto e le sfere bianche e nere agli idrogeni e ai carboni, rispettivamente.

Se ti fermi un attimo agli atomi di O, vedrai che sei di loro si trovano come gruppi idrossilici, OH; quindi, ci sono sei gruppi OH alla periferia della molecola. Nel frattempo, i due atomi rimanenti sono come ponti ossigenati all'interno di unità cicliche condensate.

D'altra parte, ci sono appena tre atomi di azoto, ma appartengono a un gruppo unico: il guanidino. Questo gruppo può portare una carica positiva se C = NH guadagna uno ione idrogeno, trasformandosi in C = NH ₂ ⁺ ; si troverebbe quindi nella parte inferiore della molecola. Mentre in alto, il top -OH può essere deprotonato e come -O ^- .

Pertanto, la tetrodotossina può avere due cariche ioniche contemporaneamente in diverse regioni della sua struttura; il che, sebbene possa sembrare intricato, è semplificato considerandolo una gabbia.

Ponti in gabbia e idrogeno

La tetrodotossina può quindi essere visualizzata come una gabbia, poiché i suoi cicli fusi rappresentano una struttura compatta. Sopra si diceva che ha sei gruppi OH nella sua periferia (se non ha carica negativa), oltre a tre gruppi NH appartenenti al gruppo guanidino (se non ha carica positiva).

In totale, quindi, la molecola è in grado di donare fino a nove legami idrogeno; Allo stesso modo, può accettare lo stesso numero di ponti e altri due a causa degli atomi di ossigeno interni nei suoi cicli. Detta gabbia è quindi abbastanza attiva in termini di interazioni intermolecolari; Non può "camminare" senza essere notato.

Ciò significa che è sufficiente una superficie azotata o ossigenata per l'ancoraggio della tetrodotossina a causa delle forti interazioni. In effetti, questo è il motivo per cui blocca i canali del sodio, comportandosi come una gabbia di sughero che impedisce il passaggio degli ioni Na ⁺ nelle cellule.

caratteristiche

Di seguito vengono menzionate alcune caratteristiche o proprietà della tetrodotossina:

-La sua formula molecolare C ₁₁ H ₁₇ N ₃ O ₈ e un peso molecolare di 319,27 g / mol.

-TTX può essere preparato dalle ovaie del pesce palla. Dopo l'omogeneizzazione, le proteine ​​vengono precipitate e il supernatante viene sottoposto a cromatografia su carbone attivo; ottenendo 8-9 g di TTX puro per 1.000 g di uova di pesce.

-Il TTX disidratato è una polvere bianca, solubile in acqua e acido acetico diluito; ma praticamente insolubile in solventi organici.

-È termostabile, tranne in un ambiente alcalino. È anche instabile se riscaldato a 100 ° C in un ambiente acido.

-Quando riscaldato a 220 ºC, si scurisce senza decomporsi.

-TTX viene distrutto da acidi e alcali forti.

-Ha una costante di dissociazione, pKa = 8,76 in acqua e pKa = 9,4 in alcol al 50%.

-È una base monoacidica, stabile tra un pH 3 - 8,5.

-La tossicità di TX viene eliminata dall'azione di idrossido di sodio al 2% per 90 minuti.

-È stata stimata una densità TTX di 1,3768 g / cm ³ . Allo stesso modo, è stato stimato un punto di ebollizione di 458,31 ºC.

Meccanismo di azione

Blocco dei canali del sodio

TTX blocca i canali Na ⁺ , prevenendo la propagazione dei potenziali d'azione o degli impulsi nervosi nelle cellule eccitabili.

Impedendo la diffusione dei potenziali d'azione, TTX porta alla paralisi delle cellule muscolari che porta alla morte degli animali in breve tempo.

I canali Na ⁺ , come altri canali ionici, sono proteine ​​che attraversano la membrana plasmatica. Questi dipendono dalla tensione; cioè sono in grado di rispondere ad una opportuna variazione del potenziale di membrana con la loro apertura.

TTX è una molecola di circa 8 Å di diametro, che si trova all'esterno del canale Na ⁺ ; esattamente nella bocca che dà accesso al canale, impedendo l'ingresso di Na ⁺ attraverso di esso. Una singola molecola di TTX è considerata sufficiente per bloccare un canale Na ⁺ .

Paralisi

Il TTX bloccando l'ingresso di Na ⁺ impedisce la formazione del potenziale d'azione nella cellula neuronale, nonché la sua propagazione lungo l'assone. Allo stesso modo, viene impedita la formazione di potenziali d'azione nelle cellule muscolari, requisito per la loro contrazione.

Pertanto, poiché le cellule muscolari non si contraggono, si verifica la loro paralisi. Nel caso del muscolo del diaframma e dei muscoli intercostali, la loro paralisi blocca la respirazione, provocando la morte entro poche ore.

applicazioni

Il TTX a basso dosaggio ha un'azione analgesica nei pazienti con dolore intenso non alleviato dai trattamenti convenzionali. Sono stati trattati 24 pazienti affetti da cancro terminale, sottoponendoli a 31 cicli di trattamento con dosi di TTX comprese tra 15 e 90 µg / die.

Di conseguenza, è stata osservata una riduzione clinicamente significativa dell'intensità del dolore in 17 dei 31 cicli. Il sollievo dal dolore è persistito per due o più settimane. Il TTX ha alleviato efficacemente il dolore grave e refrattario nella maggior parte dei pazienti affetti da cancro.

Inoltre, la società Wex Pharmaceuticals studia l'uso della tetrodotossina per il trattamento del dolore in pazienti con cancro avanzato. E anche nei consumatori di oppio, al fine di ridurre la dose di droga consumata.

Effetti sul corpo

Parestesia

Una dose bassa di TTX provoca parestesia, cioè formicolio e intorpidimento intorno alla bocca e alle dita delle mani e dei piedi. Questi sintomi fanno anche parte dei sintomi generali dell'avvelenamento da TTX.

Sintomi

Ci sono contrazioni del muscolo scheletrico nel suo insieme, manifestate da una difficoltà nell'articolare le parole e nella deglutizione. Le pupille delle persone avvelenate sono fisse e dilatate. La cosa più drammatica è che le persone sono completamente paralizzate, ma coscienti.

I segni e sintomi cardiovascolari sono caratterizzati da dolore toracico, ipotensione e aritmia cardiaca. Il disturbo respiratorio si manifesta con mancanza di respiro e cianosi; cioè il colore bluastro della pelle e della cavità orale.

Nausea, vomito e diarrea sono comuni nel sistema gastrointestinale.

Morte

Il tasso di mortalità delle persone che hanno ingerito TTX e non sono state trattate è superiore al 50%. La morte avviene entro 4-6 ore dall'avvelenamento.

In alcuni casi la morte può avvenire in meno di 20 minuti. TTX può uccidere una persona a una dose da 1 a 4 mg.

Il fugus: un piatto mortale

In passato, la maggior parte degli avvelenamenti da TTX erano causati dall'ingestione di fugus. Il fugus è un piatto considerato una prelibatezza della cucina giapponese e viene preparato con pesce palla; che presenta la sua più alta concentrazione di TTX nel fegato e nelle gonadi.

Attualmente, sono stati stabiliti controlli per ridurre il rischio di avvelenamento da questa causa. Le persone che lavorano il pesce palla e che preparano il fugus richiedono una formazione di diversi anni per ottenere le competenze che permetteranno loro di preparare il piatto.

Riferimenti

1. Lago, J., Rodríguez, LP, Blanco, L., Vieites, JM e Cabado, AG (2015). Tetrodotossina, una neurotossina marina estremamente potente: distribuzione, tossicità, origine e usi terapeutici. Droghe marine, 13 (10), 6384-6406. doi: 10.3390 / md13106384
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