- Storia
- Struttura
- Sintesi
- Caratteristiche
- Ricevitori
- Infiammazione
- Inibitori
- Malattie correlate
- Uso clinico
- Esempi di prostaglandine
- Riferimenti
Le prostaglandine sono sostanze simili agli ormoni che producono e agiscono localmente, dalla vita estremamente breve, composte da acidi grassi polinsaturi e ossigeno, con un'ampia gamma di potenti effetti fisiologici. Sono prodotti dalla maggior parte degli eucarioti e da quasi tutti gli organi e i tipi di cellule.
Le prostaglandine (abbreviato PG) devono il loro nome al fatto che furono isolate per la prima volta dalla prostata ovina. Sono membri di una famiglia di acidi grassi essenziali chiamati eicosanoidi, alludendo alla loro caratteristica di avere 20 atomi di carbonio (la radice greca "eikosi", usata per formare questo termine, significa venti).
Fonte: Calvero.
Nonostante la loro multifunzionalità, tutte le prostaglandine hanno la stessa struttura molecolare di base. Sono derivati dall'acido arachidonico, che a sua volta è derivato dai fosfolipidi nelle membrane cellulari.
Quando richiesto, vengono rilasciati, utilizzati e degradati in composti inattivi, il tutto senza migrare dai tessuti dove vengono sintetizzati.
Le prostaglandine differiscono dagli ormoni per: 1) non essere prodotte da ghiandole specializzate; e 2) non essere immagazzinato e non essere trasportato lontano dal suo sito di sintesi. Quest'ultimo fatto è dovuto al fatto che si degradano in pochi secondi. Tuttavia, a volte sono chiamati autocoidi o ormoni dei tessuti.
Storia
Nel 1930, R. Kurzrok e CC Lieb riferirono che l'endometrio uterino umano si contraeva ritmicamente e si rilassava quando esposto allo sperma. Nel 1935, US von Euler riferì che questo tipo di contrazione era dovuto all'azione di un tipo fino ad allora sconosciuto di lipidi insaturi, che chiamò prostaglandine.
Nel 1957, S. Bergström e J. Sjövall riportarono per la prima volta la sintesi dall'acido arachidonico e l'isolamento nella sua forma cristallina di una prostagandina (PGF 2α ). Nel 1960, questi autori riferirono di aver purificato una seconda prostaglandina (PGE 2 ).
Tra il 1962 e il 1966, i team di S. Bergström (in collaborazione con B. Samuelsson) e DA van Dorp hanno riferito di aver raggiunto la sintesi di PGE 2 dall'acido arachidonico e di aver chiarito le strutture cristalline di PGF 2α e PGE 2 .
Queste scoperte hanno permesso la sintesi di prostaglandine in quantità sufficienti per effettuare studi farmacologici. Nel 1971, JR Vane riferì che l'aspirina e gli agenti antinfiammatori non steroidei inibiscono la sintesi delle prostaglandine.
Per la loro ricerca sulle prostaglandine, S. von Euler nel 1970 e S. Bergström, B. Samuelsson e R. Vane nel 1982, hanno ricevuto il Premio Nobel per la Medicina e la Fisiologia.
Struttura
Le prostaglandine derivano da un ipotetico lipide, detto acido prostanoico, con 20 atomi di carbonio, di cui quelli numerati da 8 a 12 formano un anello ciclopentano, e quelli numerati da 1 a 7, e da 12 a 20, formano rispettive catene parallele (denominate R1 e R2) che partono da detto anello.
Esistono 16 o più prostaglandine, per lo più designate con l'acronimo PG, a cui è aggiunta una terza lettera (A - I) che denota i sostituenti dell'anello ciclopentano, e un pedice composto da un numero che denota l'ammontare dei legami raddoppia in R1 e R2, e talvolta anche da un simbolo, che denota altri dettagli strutturali.
I sostituenti sull'anello ciclopentano possono essere, ad esempio: A = α, β-chetoni insaturi (PGA); E = β-idrossichetoni (PGE); F = 1,3-dioli (PGF). PGA - IGP sono i principali gruppi di prostaglandine.
Nel caso della PGF 2 , l'acronimo indica che si tratta di una prostaglandina del gruppo F con due doppi legami in R1 e R2. Nel caso di PGF α , α indica che il gruppo OH del carbonio 9 si trova sullo stesso lato dell'anello ciclopentano di R1, mentre in quello di PGF β , β indica l'opposto.
Sintesi
La sintesi delle prostaglandine aumenta in risposta a stimoli che interrompono le membrane cellulari, come irritanti chimici, infezioni o traumi meccanici. I mediatori infiammatori, come le citochine e il complemento, innescano questo processo.
Idrolisi con una fosfolipasi 2 cause fosfolipidi nella membrana cellulare per trasformare in acido arachidonico, precursore della maggior parte eicosanoidi. La catalisi da parte delle cicloossigenasi (enzimi COX), chiamate anche sintetasi delle prostaglandine H, converte l'acido arachidonico in PGH 2 .
Le cellule umane producono due isoforme di cicloossigenasi, COX-1 e COX-2. Questi condividono il 60% di omologia a livello di amminoacidi e sono simili nella struttura tridimensionale, tuttavia sono codificati da geni di diversi cromosomi.
COX-1 e COX-2 catalizzano due fasi di reazione: 1) formazione dell'anello ciclopentano e aggiunta di due molecole di O 2 , per formare PGG 2 ; 2) conversione di un gruppo idroperossido in un gruppo OH, per formare PGH 2 . Per l'azione di altri enzimi, la PGH 2 viene trasformata nelle altre prostaglandine.
Nonostante catalizzi le stesse fasi di reazione, le differenze nella posizione cellulare, espressione, regolazione e requisiti del substrato tra COX-1 e COX-2 determinano che ciascuna avvia la sintesi di prostaglandine strutturalmente e funzionalmente diverse.
Caratteristiche
Poiché lo spettro delle loro modalità di azione e degli effetti fisiologici è molto ampio, è difficile redigere un elenco esaustivo e dettagliato delle funzioni delle prostaglandine.
In generale, queste funzioni possono essere classificate in base ai due enzimi COX coinvolti (recentemente è stata evidenziata l'esistenza di un terzo enzima COX).
COX-1 favorisce la sintesi permanente delle prostaglandine, necessarie per l'omeostasi corporea quotidiana, che modulano il flusso sanguigno, la contrazione e il rilassamento dei muscoli dell'apparato digerente e respiratorio, la temperatura, la proliferazione della mucosa gastrica e intestinale, funzione piastrinica e antitrombogenesi.
COX-2 favorisce la sintesi transitoria delle prostaglandine, necessarie per eventuali processi fisiologici o per la guarigione di malattie o danni traumatici, che modulano infiammazione, febbre, dolore, cicatrici, adattamento allo stress renale, deposizione ossea trabecolare , ovulazione, placentazione, contrazioni uterine e travaglio.
Ricevitori
Per svolgere la loro ampia varietà di funzioni, le prostaglandine devono legarsi a recettori specifici (proteine di superficie a cui si legano) sulle cellule bersaglio. La modalità d'azione delle prostaglandine è forse meno dipendente dalla loro struttura molecolare che da questi recettori.
Ci sono recettori delle prostaglandine in tutti i tessuti del corpo. Sebbene questi recettori abbiano caratteristiche strutturali comuni, mostrano specificità per gruppi primari di prostaglandine.
Ad esempio, PGE 2 si lega ai recettori DP, EP 1, EP 2 , EP 3 ed EP 4 ; PGI 2 si lega al ricevitore IP; PGF 2 α si lega al recettore FP; TXA 2 si lega al recettore TP.
Le prostaglandine e questi recettori lavorano insieme a un gruppo di molecole regolatrici chiamate proteine G, in grado di inviare segnali attraverso le membrane cellulari, che si chiama trasduzione.
Attraverso un complesso meccanismo molecolare, le proteine G agiscono come interruttori che possono essere attivati o disattivati.
Infiammazione
I quattro sintomi classici dell'infiammazione sono edema, arrossamento, febbre alta e dolore. L'infiammazione è una risposta del sistema immunitario a traumi meccanici, agenti chimici, ustioni, infezioni e varie patologie. È un adattamento che normalmente consente ai tessuti di guarire e ripristinare l'equilibrio fisiologico.
L'infiammazione persistente può essere coinvolta nello sviluppo di danni ai tessuti e agli organi, artrite, cancro e malattie autoimmuni, cardiovascolari e neurodegenerative. Tre prostaglandine, nello specifico PGE 2 , PGI 2 e PGD 2 , svolgono un ruolo fondamentale nello sviluppo e nella durata dell'infiammazione.
La PGE 2 è la prostaglandina più abbondante e funzionalmente diversificata. È di grande interesse perché è coinvolto nei quattro sintomi classici dell'infiammazione.
Provoca edema, arrossamento e aumento della temperatura aumentando la dilatazione arteriosa e la permeabilità vascolare. Produce dolore perché agisce direttamente sul sistema nervoso.
PGI 2 è un potente vasodilatatore di grande importanza nella regolazione dell'omeostasi cardiaca. È la prostaglandina più abbondante nel liquido sinoviale delle articolazioni artritiche. La PGD 2 è presente sia nel sistema nervoso che nei tessuti periferici. Entrambe le prostaglandine causano edema acuto e dolore.
Inibitori
L'acido acetilsalicilico (AAC), o aspirina, fu commercializzato a partire dal 1899 dalla società farmaceutica tedesca Bayer. Nel 1971 è stato stabilito che l'aspirina agisce inibendo la sintesi delle prostaglandine.
L'AAC forma, per acetilazione, un legame covalente con il sito attivo degli enzimi cicloossigenasi (COX-1, COX-2). Questa reazione è irreversibile e genera un complesso AAC-COX inattivo. In questo caso, le cellule devono produrre nuove molecole di COX per riprendere la produzione di prostaglandine.
L'inibizione della produzione di prostaglandine riduce l'infiammazione e il dolore da esse causati. Tuttavia, sono interessate anche altre importanti funzioni.
Le prostaglandine modulano la rigenerazione della mucosa gastrica che protegge lo stomaco dai propri acidi ed enzimi. La perdita di integrità di questa mucosa può causare la comparsa di ulcere.
Oltre alla CAA, molti altri farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) agiscono inibendo la sintesi delle prostaglandine inattivando gli enzimi COX.
Diversi FANS (alcuni dei loro nomi commerciali tra parentesi) di uso comune sono: acetaminofene o paracetamolo (Tylenol ® ), diclofenac (Voltaren ® ), etodolac (Lodine ® ), ibuprofene (Motrin ® ), indometacina (Indocin ® ), ketoprofene ( Orudis ® ), meloxicam (Movimex ® ), naprossene (Naprosyn ® ), piroxicam (Feldene ® ).
Malattie correlate
I disturbi nella produzione e nell'azione delle prostaglandine sono implicati in problemi riproduttivi, processi infiammatori, malattie cardiovascolari e cancro.
Le prostaglandine sono molto importanti per: 1) contrazione e infiammazione della muscolatura liscia, che influisce sul ciclo mestruale e sul travaglio; 2) la risposta immunitaria, che influisce sull'impianto dell'ovulo e sul mantenimento della gravidanza; 3) tono vascolare, che influisce sulla pressione sanguigna durante la gravidanza.
I problemi riproduttivi causati dalla mancata regolazione delle prostaglandine includono dismenorrea, endometriosi, menorragia, infertilità, aborto spontaneo e ipertensione gravidica.
Le prostaglandine controllano i processi infiammatori del corpo e la contrazione dei bronchi. Quando l'infiammazione dura più a lungo del normale, possono svilupparsi artrite reumatoide, uveite (infiammazione dell'occhio) e varie malattie allergiche, inclusa l'asma.
Le prostaglandine controllano l'omeostasi cardiovascolare e l'attività delle cellule vascolari. Quando l'attività delle prostaglandine è difettosa, possono verificarsi attacchi di cuore, trombosi, trombofilia, sanguinamento anormale, aterosclerosi e malattia vascolare periferica.
Le prostaglandine hanno effetti immunosoppressori e possono attivare agenti cancerogeni, favorendo lo sviluppo del cancro. La sovraespressione dell'enzima COX-2 può accelerare la progressione del tumore.
Uso clinico
Le prostaglandine irruppero sulla scena clinica nel 1990. Sono essenziali per il trattamento del glaucoma grazie alla loro potente capacità di abbassare la pressione intraoculare.
La prostaciclina (PGF 2 ) è il più potente inibitore dell'aggregazione piastrinica esistente. Inoltre scompone le aggregazioni piastriniche già presenti nel sistema circolatorio. La prostaciclina è utile nel trattamento dei pazienti con ipertensione polmonare.
PGE 1 e PGE 2 sintetici vengono utilizzati per indurre il travaglio. La PGE 1 viene anche utilizzata per mantenere aperto il dotto arterioso nelle cardiopatie congenite infantili.
Il trattamento con prostaglandine esogene può aiutare nei casi in cui la produzione di prostaglandine endogene è carente.
Esempi di prostaglandine
La PGE 2 è la prostaglandina presente in una maggiore varietà di tessuti, quindi ha funzioni molto varie. È coinvolto nella risposta al dolore, vasodilatazione (protegge dall'ischemia) e broncocostrizione, protezione gastrica (modula la secrezione di acido e il flusso sanguigno dallo stomaco), la produzione di muco e febbre.
Nell'endometrio, la concentrazione di PGE 2 aumenta nella fase luteale del ciclo mestruale, raggiungendo il suo massimo durante le mestruazioni, indicando che questa prostaglandina ha un ruolo importante nella fertilità femminile.
La PGD 2 è presente nel sistema nervoso centrale e nei tessuti periferici. Ha capacità omeostatiche e infiammatorie. È coinvolto nel controllo del sonno e nella percezione del dolore. È coinvolto nella malattia di Alzheimer e nell'asma.
La PGF 2 α è presente nella muscolatura liscia dei bronchi, dei vasi sanguigni e dell'utero. È coinvolto nella broncocostrizione e nel tono vascolare. Può causare aborti.
I trombossani A 2 e B 2 (TxA 2 , TxB 2 ) sono prostaglandine presenti nelle piastrine. La prostaciclina (PGF 2 ) è una prostaglandina presente nell'endotelio arterioso.
TxA 2 e TxB 2 sono vasocostrittori che promuovono l'aggregazione piastrinica. PGF 2 è l'opposto. L'omeostasi del sistema circolatorio dipende dall'interazione tra queste prostaglandine.
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