FATTORE DI TRASCRIZIONE: MECCANISMO D'AZIONE, TIPI, FUNZIONI - BIOLOGIA

Un fattore di trascrizione è una proteina "accessoria" regolatrice necessaria per la trascrizione genica. La trascrizione è il primo passo dell'espressione genica e comporta il trasferimento delle informazioni contenute nel DNA a una molecola di RNA, che viene successivamente elaborata per dare origine a prodotti genici.

L'RNA polimerasi II è l'enzima responsabile della trascrizione della maggior parte dei geni eucariotici e produce, oltre ad alcuni piccoli RNA, RNA messaggeri che verranno successivamente tradotti in proteine. Questo enzima richiede la presenza di un tipo di fattori di trascrizione noti come fattori di trascrizione generali o basali.

Tipo di fattore di trascrizione «Chiusura leucina» (Fonte: I, Splette tramite Wikimedia Commons)

Tuttavia, questi non sono gli unici fattori di trascrizione che esistono in natura, poiché ci sono proteine "non generali", sia negli eucarioti che nei procarioti e negli archei, che sono coinvolte nella regolazione della trascrizione genica tessuto-specifica (in organismi multicellulari) o nella regolazione dell'attività genica in risposta a vari stimoli.

Questi fattori di trascrizione sono effettori molto importanti e possono essere trovati praticamente in tutti gli organismi viventi, poiché rappresentano la principale fonte di regolazione dell'espressione genica.

Studi dettagliati di diversi fattori di trascrizione in diversi tipi di organismi viventi indicano che hanno una struttura modulare, in cui una regione specifica è responsabile dell'interazione con il DNA, mentre le altre producono gli effetti stimolatori o inibitori.

I fattori di trascrizione, quindi, partecipano alla modellazione dei modelli di espressione genica che non ha nulla a che fare con i cambiamenti nella sequenza del DNA, ma con i cambiamenti epigenetici. La scienza responsabile dello studio di questi cambiamenti è nota come epigenetica.

Meccanismo di azione

Per svolgere le loro funzioni, i fattori di trascrizione devono essere in grado di riconoscere e legarsi specificamente a una particolare sequenza di DNA per influenzare positivamente o negativamente la trascrizione di quella regione di DNA.

I fattori generali di trascrizione, che sono sostanzialmente gli stessi per la trascrizione di tutti i geni di tipo II negli eucarioti, vengono assemblati prima sulla regione promotrice del gene, dirigendo così il posizionamento dell'enzima polimerasi e l '"apertura" del doppio elica.

Il processo si svolge in più fasi consecutive:

- Legame del fattore di trascrizione generale TFIID a una sequenza di ripetizioni di timina (T) e adenina (A) nel gene noto come "la scatola TATA"; questo provoca una distorsione del DNA necessaria per il legame di altre proteine alla regione del promotore.

- Il successivo assemblaggio di altri fattori generali (TFIIB, TFIIH, TFIH, TFIIE, TFIIF, ecc.) E della RNA polimerasi II, formando quello che viene chiamato il complesso di inizio della trascrizione.

- Rilascio del complesso di iniziazione, fosforilazione della polimerasi da parte del fattore TFIIH e inizio della trascrizione e sintesi di una molecola di RNA dalla sequenza del gene che viene trascritto.

Attivazione e repressione della trascrizione

Come discusso, i fattori di trascrizione "non generali" possono regolare l'espressione genica, positivamente o negativamente.

Attivazione

Alcune di queste proteine contengono, oltre ai domini strutturali di legame al DNA, altri motivi noti come domini di attivazione, che sono ricchi di residui di amminoacidi acidi, residui di glutammina o prolina.

Questi domini di attivazione interagiscono con elementi del complesso di fattori di trascrizione generali o con relative molecole coattivatrici che interagiscono direttamente con il complesso. Questa interazione si traduce o nella stimolazione dell'assemblaggio del complesso trascrizionale o nell'aumento della sua attività.

Repressione

La maggior parte dei fattori di trascrizione inibisce la trascrizione interferendo con l'attività dei fattori di trascrizione che agiscono positivamente, bloccandone l'effetto stimolante. Possono funzionare bloccando il legame del fattore positivo al DNA o agendo su fattori che inattivano la struttura della cromatina.

Altri fattori inibitori agiscono bloccando direttamente la trascrizione, senza bloccare l'azione di alcun fattore trascrizionale attivante; e diminuiscono il livello basale di trascrizione, ad un livello anche inferiore a quello raggiunto in assenza dei fattori attivanti.

Come le proteine attivatrici, i fattori repressori agiscono direttamente o indirettamente con i fattori di trascrizione basali o generali.

tipi

Sebbene la maggior parte dei fattori di trascrizione siano classificati in base alle caratteristiche o all'identità dei loro domini di legame al DNA, ve ne sono alcuni, classificati anche come fattori di trascrizione, che non interagiscono direttamente con il DNA e sono noti come fattori di trascrizione. "indiretto".

Fattori di trascrizione diretta

Sono i fattori di trascrizione più comuni. Hanno domini di legame al DNA e possono attivare o inibire l'espressione genica legandosi a specifiche regioni del DNA. Differiscono tra loro soprattutto per quanto riguarda i loro domini di legame al DNA e il loro stato di oligomerizzazione.

Le famiglie più studiate e riconosciute di questo tipo di fattore sono:

Helix-Turn-Helix (" helix-turn-helix ", HTH)

Questa è stata la prima famiglia di fattori con domini di legame al DNA da scoprire ed è presente in molte proteine eucariotiche e procariotiche. Il suo motivo di riconoscimento è costituito da un'elica α, uno spin e una seconda elica α.

Possiedono domini di glicina conservati nella regione della svolta e anche alcuni residui idrofobici che aiutano a stabilizzare la disposizione delle due eliche nell'unità HTH.

homeodomain

È presente in un gran numero di proteine regolatrici eucariotiche. Le prime sequenze sono state riconosciute nelle proteine regolatrici dello sviluppo della Drosophila. Questo dominio contiene un motivo HTH per legare il DNA e un'ulteriore α-elica, oltre a un braccio N-terminale esteso.

Dita di zinco

Sono stati scoperti nel fattore di trascrizione Xenopus TFIIIA e hanno dimostrato di partecipare a molti aspetti della regolazione genica eucariotica. Si trovano nelle proteine indotte da segnali di differenziazione e crescita, nei proto-oncogeni e in alcuni fattori di trascrizione generali.

Sono caratterizzati dalla presenza di ripetizioni in batch di 30 motivi a dita di zinco residui contenenti vari residui di cisteina e istidina.

Recettori steroidei

Questa famiglia comprende importanti proteine regolatrici che, oltre ad avere un dominio per il legame ormonale, possiedono un dominio di legame al DNA e generalmente agiscono come attivatori trascrizionali.

I domini di legame contengono 70 residui, di cui 8 sono residui di cisteina conservati. Alcuni autori ritengono che questi fattori possano formare un paio di dita di zinco, data la presenza di due serie di quattro cisteine.

Chiusura di leucina ed elica-ansa-elica (" elica-ansa-elica" )

Questi fattori di trascrizione sono coinvolti nella differenziazione, nello sviluppo e nella funzione mediante la formazione di un eterodimero. Il dominio di chiusura della leucina è osservato in varie proteine eucariotiche ed è caratterizzato da due sottodomini: la chiusura della leucina che media la dimerizzazione e una regione di base per il legame al DNA.

Β motivi in fogli

Si trovano principalmente nei fattori eucariotici e si distinguono per il legame al DNA mediante β-fogli antiparalleli.

Fattori di trascrizione indiretta

Questo tipo di fattore di trascrizione esercita i suoi effetti regolatori sull'espressione genica non attraverso l'interazione diretta con il DNA, ma attraverso le interazioni proteina-proteina con altri fattori di trascrizione che interagiscono con il DNA. Questo è il motivo per cui sono chiamati "indiretti".

Il primo ad essere descritto è stato il transattivatore del virus dell'herpes simplex (HSV) noto come VP16, che si lega al fattore Oct-1 quando le cellule vengono infettate da questo virus, stimolando la trascrizione di un gene specifico.

Fattori di questo tipo, come quelli che si legano al DNA, possono attivare o reprimere la trascrizione genica, motivo per cui sono chiamati rispettivamente “coattivatori” e “corepressori”.

Regolamento

Queste proteine possono essere regolate a due livelli: nella loro sintesi e nella loro attività, che dipende da diverse variabili e molteplici situazioni.

Regolazione della sintesi

La regolazione della sua sintesi può essere correlata all'espressione tessuto-specifica di alcuni fattori di trascrizione. Un esempio di ciò può essere il fattore MyoD, sintetizzato solo nelle cellule del muscolo scheletrico e che è necessario per la differenziazione dei loro precursori dei fibroblasti indifferenziati.

Sebbene la regolazione della sintesi sia utilizzata fondamentalmente per il controllo dell'espressione genica in specifici tipi di cellule e tessuti, questo non è l'unico modo, poiché viene regolata anche la sintesi dei fattori coinvolti nell'induzione dei geni che partecipano alla risposta. a vari stimoli.

Regolazione dell'attività

Un altro meccanismo di regolazione dei fattori di trascrizione è la regolazione della loro attività, che ha a che fare con l'attivazione di altri fattori di trascrizione preesistenti che esercitano effetti positivi o negativi sull'attività di un particolare fattore.

L'attivazione di questi fattori "secondari" di solito avviene attraverso diversi meccanismi come il legame del ligando, alterazioni nelle interazioni proteina-proteina, fosforilazione, tra gli altri.

Ruoli e importanza

I fattori di trascrizione partecipano a un'ampia varietà di processi come lo sviluppo embrionale, la crescita e la differenziazione, il controllo del ciclo cellulare, l'adattamento a condizioni ambientali fluttuanti, il mantenimento di schemi di sintesi proteica specifici per cellule e tessuti, ecc.

Nelle piante, ad esempio, hanno importanti funzioni di difesa e di risposta agli eventi a diversi tipi di stress. È stato determinato che l'osteogenesi negli animali è controllata da fattori di trascrizione, così come da molti altri processi di differenziazione di diverse linee cellulari.

Data l'importanza di queste proteine negli organismi, non è raro pensare che alterazioni in questi elementi regolatori provochino gravi alterazioni patologiche.

Nel caso dell'uomo, le patologie associate ai fattori di trascrizione possono essere disturbi dello sviluppo (dovuti a mutazioni che provocano l'inattivazione dei fattori di trascrizione, ad esempio), disturbi della risposta ormonale o tumori.

Riferimenti

Alberts, B., Dennis, B., Hopkin, K., Johnson, A., Lewis, J., Raff, M., … Walter, P. (2004). Biologia cellulare essenziale. Abingdon: Garland Science, Taylor & Francis Group.
Iwafuchi-doi, M. e Zaret, KS (2014). Fattori di trascrizione pionieristici nella riprogrammazione cellulare. Genes & Development, 28, 2679–2692.
Latchman, D. (1997). Fattori di trascrizione: una panoramica. Int. J. Biochem. Cellula. Biol., 29 (12), 1305-1312.
Latchman, DS (2007). Fattori di trascrizione. Encyclopedia of Life Sciences, 1–5.
Marie, PJ (2008). Fattori di trascrizione che controllano l'osteoblastogenesi. Archivi di biochimica e biofisica, 473, 98-105.
Pabo, C. e Sauer, RT (1992). Fattori di trascrizione: famiglie strutturali e principi di riconoscimento del DNA. Annu. Rev., 61, 1053-1095.
Singh, KB, Foley, RC e Oñate-sánchez, L. (2002). Fattori di trascrizione nella difesa delle piante e risposte allo stress. Current Opinion in Plant Biology, 5, 430-436.

FATTORE DI TRASCRIZIONE: MECCANISMO D'AZIONE, TIPI, FUNZIONI - BIOLOGIA - 2025