FATTORE DI NECROSI TUMORALE (TNF): STRUTTURA, MECCANISMO D'AZIONE, FUNZIONE - BIOLOGIA - 2025

Il fattore di necrosi tumorale (TNF), noto anche come cachectina, è una proteina prodotta naturalmente nei fagociti o macrofagi del corpo umano e di altri mammiferi. È una citochina molto importante che partecipa sia ai normali processi fisiologici che a una varietà di processi patologici del corpo.

La sua scoperta risale a poco più di 100 anni fa, quando W. Coley utilizzò estratti batterici grezzi per trattare tumori in diversi pazienti e scoprì che questi estratti avevano la capacità di indurre la necrosi di questi tumori, allo stesso tempo che innescavano una reazione infiammatoria sistemica nei pazienti.

Fattore di necrosi tumorale del topo alfa (Fonte: TK Vallery / CC BY-SA (https://creativecommons.org/licenses/by-sa/3.0) tramite Wikimedia Commons)

Il principale stimolatore “pro-infiammatorio” attivato dagli estratti batterici utilizzati da Coley è stato individuato nel 1975, quando è stato dimostrato che un fattore proteico nel siero dei pazienti trattati causava la lisi tumorale, da cui il nome che identifica questo gruppo di proteine ​​(TNF-α).

Circa 10 anni dopo, nel 1984, il gene per il "fattore di necrosi tumorale" è stato isolato e caratterizzato, e nella stessa data un'altra proteina simile è stata isolata e purificata nei linfociti T, chiamata "T alfa linfotossina" ( TLα), successivamente ribattezzato fattore TNF-β.

Allo stato attuale sono state definite numerose proteine ​​simili al TNF originariamente descritte, che compongono la famiglia di proteine ​​TNF (tipo fattore di necrosi tumorale) e che includono le proteine ​​TNF-α, TNF-β, il ligando CD40 (CD40L ), il ligando di Fas (FasL) e molti altri.

Struttura

A livello genetico

Il gene che codifica per la proteina TNF-α si trova sul cromosoma 6 (cromosoma 17 nei roditori) e quello che codifica per la proteina TNF-β precede il precedente in entrambi i casi (umani e roditori). Questi due geni si trovano in una singola copia e hanno una dimensione di circa 3 kb.

In considerazione del fatto che la sequenza corrispondente alla regione promotore del gene TNF-α ha diversi siti di legame per un fattore di trascrizione noto come "fattore nucleare kappa B" (NF-κB), molti autori ritengono che la sua espressione dipenda da questo fattore.

La regione promotrice del gene TNF-β, d'altra parte, ha una sequenza di legame per un'altra proteina nota come "High Mobility Group 1" (HMG-1).

A livello di proteine

Sono state descritte due forme di fattore di necrosi tumorale alfa, una legata alla membrana (mTNF-α) e l'altra sempre solubile (sTNF-α). Il fattore di necrosi tumorale beta, d'altra parte, esiste solo in una forma solubile (sTNF-β).

Nell'uomo, la forma di membrana del TNF-α è costituita da un polipeptide di poco più di 150 residui di amminoacidi, che sono legati a una sequenza "leader" di 76 amminoacidi aggiuntivi. Ha un peso molecolare apparente di circa 26 kDa.

La traslocazione di questa proteina verso la membrana avviene durante la sua sintesi e questa forma viene "convertita" nella forma solubile (17 kDa) da un enzima noto come "enzima di conversione TNF-α", in grado di trasformare mTNF-α in sTNF -α.

Meccanismo di azione

Le proteine ​​appartenenti al gruppo del fattore di necrosi tumorale (TNF) esercitano le loro funzioni principalmente grazie alla loro associazione con recettori specifici nelle cellule del corpo umano e di altri animali.

Esistono due tipi di recettori per le proteine ​​TNF sulle membrane plasmatiche della maggior parte delle cellule del corpo, ad eccezione degli eritrociti: recettori di tipo I (TNFR-55) e recettori di tipo II (TNFR-75).

Entrambi i tipi di recettori condividono un'omologia strutturale rispetto al sito di legame extracellulare per le proteine ​​TNF e si legano anche a questi con un'affinità equivalente. Differiscono, quindi, nelle vie di segnalazione intracellulare che si attivano una volta che si è verificato il processo di legame del recettore ligando.

Morte cellulare o sopravvivenza mediata dalle proteine ​​TNF. Il percorso apoptotico è mostrato sul lato sinistro del grafico e il percorso di "sopravvivenza" sulla destra (Fonte: Masmudur M. Rahman, Grant McFadden / CC BY (https://creativecommons.org/licenses/by/1.0) tramite Wikimedia Commons )

L'interazione ligando-recettore del TNF con uno qualsiasi dei suoi recettori promuove il legame di tre recettori a un trimero solubile del TNF-α (trimerizzazione del recettore) e questa interazione innesca le risposte cellulari anche quando solo il 10% dei recettori è occupato .

Giunzione in ricevitori di tipo I.

Il legame del recettore ligando con i recettori di tipo I funge da "piattaforma di reclutamento" per altre proteine ​​di segnalazione nei domini citosolici dei recettori (la parte interna). Tra queste proteine, la prima ad "arrivare" è la proteina TRADD o proteina con dominio di morte associata al recettore TNFR-1 (proteina del dominio di morte associata a TNFR-1).

Via di segnalazione TNFR1. Le linee grigie tratteggiate rappresentano più passaggi.

Successivamente, vengono reclutati tre mediatori aggiuntivi: la proteina 1 che interagisce con il recettore (RIP1), la proteina del dominio della morte associata a Fas (FADD) e fattore 2 associato al recettore TNF (TRAF2, fattore 2 associato al recettore TNF).

Recettori di tipo II

Quando il TNF si lega ai recettori di tipo II, ciò si traduce nel reclutamento diretto della proteina TRAF2, che a sua volta recluta la proteina TRAF1. Queste proteine ​​attivano le vie della proteina MAPK (proteina chinasi attivata dal mitogeno), che sono molto importanti dal punto di vista della segnalazione intracellulare negli eucarioti.

Molte delle vie di segnalazione attivate dopo il legame dei fattori TNF ai loro recettori sono anche correlate all'attivazione di specifici fattori di trascrizione, che innescano risposte comuni che sono state descritte come "effetti" biologici delle proteine ​​TNF. .

Funzione

La proteina TNF-α è prodotta principalmente dai macrofagi del sistema immunitario, mentre la proteina TNF-β è prodotta dai linfociti T. Tuttavia, è stato dimostrato che anche altre cellule del corpo producono questi fattori, anche se in misura minore.

Il fattore di necrosi tumorale è stato ampiamente studiato per le sue implicazioni nei normali processi fisiologici, così come nei processi patologici infiammatori acuti e cronici, nelle malattie autoimmuni e nei processi infiammatori legati a vari tipi di cancro.

Queste proteine ​​sono associate a una rapida perdita di peso nei pazienti con infezioni batteriche acute, cancro e "shock" settico.

Tre diverse attività biologiche sono state descritte per il fattore di necrosi tumorale:

- citotossicità contro le cellule tumorali

- soppressione della lipoproteina lipasi adipocitaria (LPL) e

- riduzione del potenziale di riposo della membrana dei miociti (cellule muscolari).

La forma di membrana del TNF-α promuove la citotossicità ed è stata implicata nelle attività paracrine del TNF in alcuni tessuti.

Quando viene percepito uno stimolo come un'endotossina batterica, questa forma viene scissa proteoliticamente in un polipeptide più corto (17 kDa), che può associarsi in modo non covalente con altri tre polipeptidi uguali e formare un trimero a campana che corrisponde alla forma più corta. TNF attivo nel siero e in altri fluidi corporei.

Tra le loro funzioni biologiche, le proteine ​​TNF possono anche contribuire all'attivazione e migrazione di linfociti e leucociti, oltre a promuovere la proliferazione, la differenziazione e l'apoptosi cellulare.

inibitori

Molti medici curanti prescrivono inibitori della proteina TNF a pazienti con malattie autoimmuni (terapia anti-TNF). Queste sostanze includono: infliximab, etanercept, adalimumab, golimumab e certolizumab pegol.

La forma più comune di utilizzo è mediante iniezioni sottocutanee nelle cosce o nell'addome, e viene praticata anche l'infusione venosa diretta. Nonostante quanto alcune di queste sostanze possano aiutare alcuni pazienti, ci sono alcuni effetti avversi associati al loro uso, incluso un aumentato rischio di contrarre infezioni come la tubercolosi o altre infezioni fungine.

Inibitori "naturali" non farmacologici

Alcuni frammenti "tagliati" dei recettori di membrana delle proteine ​​TNF (tipo I e tipo II) sono stati anche conosciuti come proteine ​​leganti il ​​TNF (TNF-BPs, Tumor Necrosis Factor Binding Proteins) sono stati rilevati nelle urine di pazienti affetti da cancro, AIDS o sepsi.

In alcuni casi, questi frammenti inibiscono o neutralizzano l'attività delle proteine ​​TNF, poiché impediscono l'interazione ligando-recettore.

Altri inibitori "naturali" delle proteine ​​TNF sono stati rilevati in alcuni prodotti vegetali derivati ​​dalla curcuma e dal melograno, sebbene siano ancora in corso studi su questo.

Riferimenti

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