SFINGOSINA: SINTESI, STRUTTURA, FUNZIONI E MALATTIE - BIOLOGIA - 2024

La sfingosina è un amminoalcol complesso di grande importanza, perché è un componente precursore degli sfingolipidi in generale. I fosfolipidi complessi o sfingolipidi più rilevanti sono la sfingomielina e i glicosfingolipidi. Questi svolgono funzioni specifiche nella conservazione della struttura delle membrane delle cellule nervose, consentendo loro di svolgere le loro funzioni.

Tutti gli sfingolipidi hanno in comune il fatto di essere formati con la stessa sostanza base, la ceramide, che è composta da sfingosina più Acetil CoA, quindi è anche chiamata N-acilfingosina.

Struttura chimica della sfingosina

Tra i fosfolipidi complessi, la sfingomielina è uno dei più importanti e abbondanti nel cervello e nel tessuto nervoso. Si trova principalmente come costituente della guaina mielinica che copre i nervi.

Considerando che i glicosfingolipidi sono sfingolipidi contenenti glucosio. Tra i più importanti ci sono i cerebrosidi (galactocerebroside e glucocerebroside) e i gangliosidi. Questi ultimi sono coinvolti nella trasmissione degli impulsi nervosi, perché costituiscono le terminazioni nervose.

Si trovano anche altri, come globosidi e solfati, che fanno parte delle membrane plasmatiche dell'intero organismo, essendo importanti come recettori di membrana.

Sintesi

L'amino alcol sfingosina è sintetizzato nel reticolo endoplasmatico. Il processo di sintesi avviene come segue:

L'aminoacido serina, una volta attivato legandosi al piridossal fosfato in presenza di ioni manganese, si lega al palmitoil-CoA per formare 3-chetosfinganina. Questa reazione rilascia CO ₂ .

La sfingosina si forma dopo due fasi riducenti. Il primo coinvolge l'enzima 3-chetosfinganina reduttasi. Questa reazione utilizza NADPH come donatore H ⁺ , formando diidrosfingosina.

Nella seconda fase agisce l'enzima sfinganina reduttasi, con la partecipazione di una flavoproteina, da cui si ottiene la sfingosina.

D'altra parte, la sfingosina può essere sintetizzata dal catabolismo degli sfingolipidi. Ad esempio, quando la sfingomielina viene idrolizzata, vengono generati acido grasso, acido fosforico, colina e sfingosina.

Struttura

Il nome chimico dell'ammino alcol sfingosina è 2-ammino-4-ottadecene-1,3-diolo. La struttura chimica può essere descritta come una catena di idrocarburi composta da un totale di 18 atomi di carbonio, con un gruppo amminico e alcol.

Caratteristiche

sphingosine

In condizioni normali, la sfingosina prodotta dal catabolismo degli sfingolipidi viene riutilizzata per il rinnovamento e la formazione di nuovi sfingolipidi.

La sfingosina è coinvolta nei processi di regolazione metabolica cellulare legati alle vie di segnalazione dei lipidi, come mediatore extracellulare, agendo sulla proteina chinasi C, che controlla gli enzimi coinvolti durante il processo di crescita e morte cellulare.

Agisce anche come secondo messaggero intracellulare. Questa sostanza è in grado di fermare il ciclo cellulare, inducendo la cellula alla morte cellulare programmata o all'apoptosi.

A causa di questa funzione, ha generato interesse nei ricercatori come terapia contro il cancro, insieme al fattore di necrosi tumorale α.

Un aumento della degradazione delle sfingomieline provoca un accumulo di sfinganina e sfingosina (basi sfingioidi). Queste sostanze in alte concentrazioni inibiscono il corretto funzionamento delle membrane cellulari.

Questo accumulo di sfingosina può verificarsi in caso di avvelenamento dovuto al consumo di grani contaminati da fumonisine, un tipo di micotossine prodotte dai funghi del genere Fusarium durante la conservazione.

La fumonisina inibisce l'enzima ceramide sintetasi, che ha come conseguenza che la ceramide (N-acil sfingosina) non può formarsi.

A sua volta, inoltre, non consente la sintesi della sfingomielina, quindi la sfingosina insieme alla sfinganina sono troppo concentrate, generando effetti avversi.

Derivato della sfingosina (sfingosina 1-fosfato)

Dalla fosforilazione della sfingosina da parte di due enzimi (sfingosina chinasi 1 e sfingosina chinasi 2), si forma il suo derivato chiamato sfingosina 1-fosfato.

La sfingosina 1-fosfato ha l'effetto opposto al suo precursore. Stimola la crescita cellulare (mitogenica), prevenendo anche l'azione apoptotica di alcuni farmaci utilizzati nelle terapie contro il cancro, cioè la sua azione è antiapoptotica.

Questa sostanza è stata trovata in alte concentrazioni in vari processi maligni e tessuti tumorali. Inoltre, c'è un'espressione esagerata dei recettori di questa sostanza lipidica.

D'altra parte, la sfingosina 1-fosfato insieme alla ceramide 1-fosfato agisce nella regolazione delle cellule immunitarie, legandosi ai recettori specifici presenti in dette cellule.

I linfociti presentano soprattutto questo tipo di recettori, essendo attratti dalla presenza della sfingosina 1-fosfato. In modo tale che i linfociti escano dai linfonodi, passano alla linfa e successivamente alla circolazione.

Quindi si concentrano nel luogo in cui viene sintetizzato lo sfingolipide ed è così che partecipano ai processi infiammatori.

Una volta che i linfociti si legano alla sostanza attraverso il suo recettore e inducono una risposta cellulare, interiorizzano i recettori, per riciclarli o per distruggerli.

Questa azione è stata osservata dai ricercatori, che hanno sviluppato sostanze simili alla sfingosina 1-fosfato per occupare recettori specifici, al fine di stimolare l'internalizzazione e la distruzione del recettore, senza provocare l'attivazione cellulare e quindi ridurre la risposta immunitaria.

Questo tipo di sostanza è particolarmente utile come terapia immunosoppressiva nelle malattie autoimmuni come la sclerosi multipla.

Malattie causate da carenza di sfingosina

Lipogranulomatosi di Farber o malattia di Farber

Questa è una rara malattia ereditaria autosomica recessiva, molto rara, con solo 80 casi segnalati in tutto il mondo.

La causa della malattia è una mutazione nel gene ASAH1 che codifica per l'enzima lisosomiale acido ceramidasi. Questo enzima ha la funzione di idrolizzare la ceramide e convertirla in sfingosina e acidi grassi.

La mancanza dell'enzima provoca un accumulo di ceramide, una carenza che si manifesta nei primi mesi di vita (3-6 mesi). La malattia non si manifesta allo stesso modo in tutti gli individui affetti, con casi lievi, moderati e gravi.

I casi lievi hanno un'aspettativa di vita più lunga e possono raggiungere l'adolescenza e persino l'età adulta, ma la forma grave è sempre fatale all'inizio della vita.

Tra le manifestazioni cliniche più frequenti della malattia ci sono: raucedine grave dovuta al coinvolgimento della laringe che può portare ad afonia per infiammazione delle corde vocali, dermatiti, deformazioni scheletriche, dolore, infiammazione, paralisi, deterioramento neurologico o ritardo mentale.

Nei casi più gravi può presentarsi con idrope fetale, epatosplenomegalia, letargia e infiltrazioni granulomatose nei polmoni e negli organi del sistema reticoloendoteliale come milza e fegato, con un'aspettativa di vita molto breve.

Per i casi con un'aspettativa di vita più lunga non esiste un trattamento specifico, vengono trattati solo i sintomi.

Riferimenti

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