ERITROPOIETINA (EPO): CARATTERISTICHE, PRODUZIONE, FUNZIONI - BIOLOGIA - 2025

L' eritropoietina, emopoietina o EPO è una funzione dell'ormone glicoproteico (citochina) responsabile del controllo della proliferazione, differenziazione e sopravvivenza delle cellule progenitrici degli eritrociti o dei globuli rossi nel midollo osseo, cioè l'eritropoiesi.

Questa proteina è uno dei vari fattori di crescita che controllano i processi ematopoietici mediante i quali, da un piccolo gruppo di cellule staminali pluripotenti, si formano le cellule presenti nel sangue: eritrociti, globuli bianchi e linfociti. Cioè, le cellule dei lignaggi mieloidi e linfoidi.

Diagramma che rappresenta l'emopoiesi, che include il processo di formazione degli eritrociti o eritropoiesi, dove agisce l'eritropoietina (Fonte: OpenStax College via Wikimedia Commons)

La sua importanza risiede nell'importanza funzionale delle cellule che aiutano a moltiplicarsi, differenziarsi e maturare, poiché gli eritrociti sono responsabili del trasporto di ossigeno dai polmoni ai diversi tessuti del corpo.

L'eritropoietina è stato il primo fattore di crescita ad essere clonato (nel 1985) e la sua somministrazione per il trattamento efficace dell'anemia causata da insufficienza renale è attualmente approvata dalla Food and Drug Administration (FDA) americana.

L'idea che l'eritropoiesi sia controllata da un fattore umorale (fattore solubile presente nella circolazione) è stata proposta più di 100 anni fa da Carnot e Deflandre nello studio degli effetti positivi sull'aumento delle percentuali di globuli rossi nei conigli trattati con siero. di animali anemici.

Tuttavia, non è stato fino al 1948 che Bonsdorff e Jalavisto hanno introdotto il termine "eritropoietina" per descrivere il fattore umorale con un'implicazione specifica sulla produzione di eritrociti.

caratteristiche

L'eritropoietina è una proteina della famiglia delle glicoproteine. È stabile a pH acidi e ha un peso molecolare di circa 34 kDa.

Ha circa 193 amminoacidi, inclusa una regione N-terminale idrofobica di 27 residui, che viene rimossa mediante elaborazione co-traslazionale; e un residuo di arginina nella posizione 166 che è anche perso, quindi la proteina circolante ha 165 amminoacidi.

Nella sua struttura si nota la formazione di due ponti disolfuro tra i residui di cisteina presenti nelle posizioni 7-161 e 29-33, legati al suo funzionamento. È costituito da più o meno il 50% di alfa eliche, che apparentemente partecipano alla formazione di una regione o porzione globulare.

Ha il 40% di carboidrati, rappresentati da tre catene oligosaccaridiche N legate a diversi residui di acido aspartico (Asp), e una catena O legata a un residuo serina (Ser). Questi oligosaccaridi sono composti principalmente da fucosio, mannosio, N-acetil glucosamina, galattosio e acido N-acetil neuraminico.

La regione dei carboidrati dell'EPO svolge diversi ruoli:

- È essenziale per la sua attività biologica.

- Lo protegge dalla degradazione o dai danni causati dai radicali liberi dell'ossigeno.

- Le catene oligosaccaridiche sono necessarie per la secrezione della proteina matura.

Nell'uomo, il gene che codifica per questa proteina si trova al centro del braccio lungo del cromosoma 7, nella regione q11-q22; si trova in una singola copia in una regione di 5,4 kb e ha cinque esoni e quattro introni. Studi di omologia indicano che la sua sequenza condivide l'identità del 92% con quella di altri primati e dell'80% con quella di alcuni roditori.

Produzione

Nel feto

Durante lo sviluppo fetale, l'eritropoietina viene prodotta principalmente nel fegato, ma è stato determinato che, durante questa stessa fase, il gene che codifica per questo ormone è anche abbondantemente espresso nella regione centrale dei nefroni renali.

Nell'adulto

Dopo la nascita, in quelle che possono essere considerate tutte le fasi postnatali, l'ormone viene prodotto essenzialmente nei reni. In particolare, dalle cellule della corteccia e dalla superficie dei corpuscoli renali.

Il fegato partecipa anche alla produzione di eritropoietina nelle fasi postnatali, da cui viene escreto più o meno il 20% del contenuto totale di EPO circolante.

Altri organi "extrarenali" in cui è stata rilevata la produzione di eritropoietina includono cellule endoteliali periferiche, cellule muscolari lisce vascolari e cellule produttrici di insulina.

È anche nota l'esistenza di alcuni centri di secrezione di EPO nel sistema nervoso centrale, inclusi l'ippocampo, la corteccia, le cellule endoteliali del cervello e gli astrociti.

Regolazione della produzione di eritropoietina

La produzione di eritropoietina non è controllata direttamente dal numero di globuli rossi nel sangue, ma dall'apporto di ossigeno nei tessuti. Una carenza di ossigeno nei tessuti stimola la produzione di EPO e dei suoi recettori nel fegato e nei reni.

Questa attivazione dell'espressione genica mediata dall'ipossia è il prodotto dell'attivazione del percorso di una famiglia di fattori di trascrizione noti come fattore 1 inducibile dall'ipossia (HIF-1).

L'ipossia, quindi, induce la formazione di molti complessi proteici che svolgono diverse funzioni nell'attivazione dell'espressione dell'eritropoietina, e che si legano direttamente o indirettamente a fattori che traducono il segnale di attivazione al promotore del gene EPO, stimolandone la trascrizione. .

Altri fattori di stress come l'ipoglicemia (basso livello di zucchero nel sangue), l'aumento del calcio intracellulare o la presenza di specie reattive dell'ossigeno, attivano anche la via HIF-1.

Meccanismo di azione

Il meccanismo d'azione dell'eritropoietina è piuttosto complesso e dipende principalmente dalla sua capacità di stimolare diverse cascate di segnalazione coinvolte nella proliferazione cellulare, che sono, a loro volta, legate all'attivazione di altri fattori e ormoni.

Nel corpo umano di un adulto sano c'è un equilibrio tra la produzione e la distruzione di globuli rossi o eritrociti e l'EPO partecipa al mantenimento di questo equilibrio sostituendo gli eritrociti che scompaiono.

Quando la quantità di ossigeno disponibile nei tessuti è molto bassa, l'espressione del gene che codifica per l'eritropoietina aumenta nei reni e nel fegato. Lo stimolo può essere dato anche da altitudini elevate, emolisi, condizioni di grave anemia, emorragia o esposizione prolungata al monossido di carbonio.

Queste condizioni generano uno stato di ipossia, che fa aumentare la secrezione di EPO, per produrre un maggior numero di globuli rossi e aumenta anche la frazione di reticolociti in circolazione, che sono una delle cellule progenitrici degli eritrociti.

Su chi agisce l'EPO?

Nell'eritropoiesi, l'EPO è principalmente coinvolto nella proliferazione e differenziazione delle cellule progenitrici coinvolte nella linea dei globuli rossi (progenitori eritrocitari), ma attiva anche la mitosi nei proeritroblasti e negli eritroblasti basofili e accelera anche il rilascio di i reticolociti del midollo osseo.

Il primo livello in cui la proteina agisce è nella prevenzione della morte cellulare programmata (apoptosi) delle cellule precursori formate nel midollo osseo, che raggiunge attraverso l'interazione inibitoria con i fattori coinvolti in questo processo.

Come funziona?

Le cellule che rispondono all'eritropoietina hanno un recettore specifico per l'eritropoietina noto come recettore dell'eritropoietina o EpoR. Una volta che la proteina forma un complesso con il suo recettore, il segnale viene trasferito nella cellula: verso il nucleo.

Il primo passo per il trasferimento del segnale è un cambiamento conformazionale che si verifica dopo che la proteina si lega al suo recettore, che è, allo stesso tempo, legato ad altre molecole recettoriali attivate. Tra questi c'è Janus-tirosina chinasi 2 (Jack-2).

Tra alcune delle vie che vengono attivate a valle, dopo che Jack-2 media la fosforilazione dei residui di tirosina del recettore EpoR, vi è la via MAP chinasi e proteina chinasi C, che attivano fattori di trascrizione che aumentano l'espressione di geni specifici.

Caratteristiche

Come molti fattori ormonali negli organismi, l'eritropoietina non è limitata a una singola funzione. Ciò è stato chiarito attraverso numerose indagini.

L'eritropoietina, oltre ad agire come fattore di proliferazione e differenziazione degli eritrociti, indispensabili per il trasporto dei gas attraverso il circolo sanguigno, sembra svolgere alcune funzioni aggiuntive, non necessariamente legate all'attivazione della proliferazione e differenziazione cellulare.

Nella prevenzione degli infortuni

Gli studi hanno suggerito che l'EPO previene il danno cellulare e, sebbene i suoi meccanismi d'azione non siano esattamente noti, si ritiene che possa prevenire i processi apoptotici prodotti da una tensione di ossigeno ridotta o assente, eccitare la tossicità e l'esposizione ai radicali liberi.

Nell'apoptosi

La sua partecipazione alla prevenzione dell'apoptosi è stata studiata mediante l'interazione con fattori determinanti nelle cascate di segnalazione: Janus-tirosina chinasi 2 (Jak2), caspasi 9, caspasi 1 e caspasi 3, glicogeno sintasi chinasi-3β, fattore di attivazione di proteasi apoptotiche 1 (Apaf-1) e altre.

Funzioni in altri sistemi

Partecipa all'inibizione dell'infiammazione cellulare inibendo alcune citochine pro-infiammatorie come l'interleuchina 6 (IL-6), il fattore di necrosi tumorale alfa (TNF-α) e la proteina chemio-attrattiva dei monociti 1.

Nel sistema vascolare è stato dimostrato che collabora al mantenimento della sua integrità e alla formazione di nuovi capillari da vasi esistenti in aree prive di vascolarizzazione (angiogenesi). Inoltre, impedisce la permeabilità della barriera emato-encefalica durante le lesioni.

Si ritiene che stimoli la neovascolarizzazione postnatale aumentando la mobilizzazione delle cellule progenitrici dal midollo osseo al resto del corpo.

Svolge un ruolo importante nello sviluppo delle cellule progenitrici neurali attraverso l'attivazione del fattore nucleare KB, che promuove la produzione di cellule staminali nervose.

Agendo di concerto con altre citochine, l'EPO ha una funzione "modulatrice" nel controllo delle vie di proliferazione e differenziazione dei megacariociti e dei granulociti monociti.

Riferimenti

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