SOSTITUZIONE NUCLEOFILA AROMATICA: EFFETTI, ESEMPI - CHIMICA - 2026

La sostituzione aromatica nucleofila (SNAr) è una reazione che si verifica in chimica organica, che comporta lo spostamento di un buon gruppo uscente da parte di un nucleofilo in arrivo. Dal punto di vista del suo meccanismo e degli aspetti elettronici, è il lato opposto della sostituzione elettrofila aromatica (SEAr).

Generalmente il gruppo uscente è un alogeno, che esce come anione alogenuro X ^- . Questa reazione può avvenire solo se l'anello aromatico (principalmente benzene) è carente di elettroni; cioè, se ha gruppi sostituenti che ritirano gli elettroni.

Equazione generale per una sostituzione nucleofila aromatica. Fonte: Sponk

L'immagine in alto delinea quanto detto nel paragrafo precedente. Il gruppo attrattore di elettroni EWG (per il suo acronimo in inglese: Electron Withdrawing Group), attiva l'anello aromatico per l'attacco nucleofilo della specie negativa Nu ^- . Si può vedere che si forma un intermedio (al centro), dal quale l'alogenuro X ^- viene rilasciato o esce .

Si noti che in termini semplici X è sostituito da Nu in un anello aromatico. Questa reazione è molto versatile e necessaria nella sintesi di nuovi farmaci, così come negli studi di chimica organica sintetica.

Caratteristiche generali

L'anello aromatico può essere “caricato” o “scaricato” di elettroni a seconda di quali sono i suoi sostituenti (quelli che sostituiscono il legame CH originale).

Quando questi sostituenti possono donare densità elettronica all'anello, si dice che lo arricchiscano di elettroni; Se invece sono attrattori di densità elettronica (l'EWG di cui sopra), allora si dice che impoveriscono l'anello di elettroni.

In entrambi i casi l'anello si attiva per una specifica reazione aromatica, mentre è disattivato per l'altro.

Ad esempio, si dice che un anello aromatico ricco di elettroni sia attivo per la sostituzione elettrofila aromatica; cioè, può donare i suoi elettroni a una specie elettrofila, E ⁺ . Tuttavia, esso non donare elettroni ad una Nu ^- specie , dal momento che le cariche negative sarebbero respingono.

Ora, se l'anello è povero di elettroni, non ha il modo di darli alla specie E ⁺ (SEAr non si verifica); d'altra parte, è disponibile ad accettare gli elettroni del Nu ^- specie (RSNA è sviluppato).

Differenze con la sostituzione elettrofila aromatica

Una volta chiariti gli aspetti generali degli input, si possono ora elencare alcune differenze tra SNAr e SEAr:

- L'anello aromatico agisce come un elettrofilo (carente di elettroni) e viene attaccato da un nucleofilo.

- Un gruppo uscente X viene sostituito dal ring; non un H ⁺

- Non si formano carbocationi, ma intermediari con carica negativa delocalizzabili per risonanza

- La presenza di più gruppi attrattori nell'anello accelera la sostituzione invece di rallentarla

- Infine, questi gruppi non esercitano effetti direttivi su dove (su quale carbonio) avverrà la sostituzione. La sostituzione avverrà sempre al carbonio attaccato al gruppo X in uscita.

L'ultimo punto è anche illustrato nell'immagine: il legame CX si rompe per formare il nuovo legame C-Nu.

Modifica effetti

Del numero di sostituenti

Naturalmente, più l'anello è povero di elettroni, più veloce sarà l'rSNA e meno drastiche saranno le condizioni necessarie affinché si verifichi. Considera il seguente esempio rappresentato nell'immagine sottostante:

Effetti dei sostituenti sulle sostituzioni del 4-nitroclorobenzene. Fonte: Gabriel Bolívar.

Si noti che il 4-nitroclorobenzene (anello blu) richiede condizioni drastiche (alta pressione e una temperatura di 350 ºC) affinché avvenga la sostituzione di Cl con OH. In questo caso, il cloro è il gruppo uscente (Cl ^- ) e l'idrossido il nucleofilo (OH ^- ).

Quando compare il gruppo NO ₂ , che è un attrattore di elettroni (anello verde), la sostituzione può essere effettuata ad una temperatura di 150 ° C a pressione ambiente. All'aumentare del numero di gruppi NO ₂ presenti (anelli viola e rossi), la sostituzione avviene a temperature sempre più basse (100ºC e 30ºC, rispettivamente).

Pertanto, le NO ₂ gruppi acceleranti RSNA e privano l'anello di elettroni, rendendolo più suscettibile all'attacco di OH ^- .

Le posizioni relative di Cl rispetto a NO ₂ nel 4-nitroclorobenzene, e come queste alterano la velocità di reazione, non verranno spiegate qui ; ad esempio, le velocità di reazione del 2-nitroclorobenzene e del 3-nitroclorobenzene sono differenti, essendo quest'ultimo il più lento rispetto agli altri isomeri.

Dal gruppo uscente

Riprendendo il 4-nitroclorobenzene, la sua reazione di sostituzione è più lenta rispetto a quella della sua controparte fluorurata:

Effetto del gruppo uscente nelle reazioni SNAr. Fonte: Gabriel Bolívar.

La spiegazione di ciò non può risiedere in un'altra variabile rispetto alla differenza tra F e Cl. Il fluoro è un terribile gruppo uscente, poiché il legame CF è più difficile da rompere del legame C-Cl. Pertanto, la rottura di questo legame non è il passo che determina la velocità per rSNA, ma l'aggiunta di Nu ^- all'anello aromatico.

Poiché il fluoro è più elettronegativo del cloro, l'atomo di carbonio ad esso legato presenta una maggiore deficienza elettronica (C ^{δ +} -F ^δ- ). Di conseguenza, il carbonio del legame CF è molto più suscettibile di essere attaccato da Nu ^- rispetto a quello del legame C-Cl. Ecco perché la sostituzione di F per OH è molto più rapida di quella di Cl per OH.

Esempio

Sostituzione elettrofila aromatica del 2-metil-4-nitrofluorobenzene con para-cresolo. Fonte: Gabriel Bolívar.

Infine, un esempio di questo tipo di reazioni organiche è mostrato sotto nell'immagine sopra. Il para-cresolo non sembra essere un nucleofilo; ma poiché esiste un mezzo di base, il suo gruppo OH è deprotonato, rimanendo come un anione fenossido, che attacca il 2-metil-4-nitrofluorobenzene.

Quando si verifica questo attacco, si dice che il nucleofilo si aggiunga all'elettrofilo (l'anello aromatico del 2-metil-4-nitrofluorobenzene). Questo passaggio può essere visto sulla destra dell'immagine, dove il composto intermedio è formato con entrambi i sostituenti appartenenti all'anello.

Quando viene aggiunto il para-cresolo, appare una carica negativa che viene delocalizzata dalla risonanza all'interno dell'anello (notare che non è più aromatica).

L'immagine mostra solo l'ultima struttura di risonanza, dalla quale il fluoro finisce come F ^- ; ma in realtà detta carica negativa arriva a delocalizzare anche negli atomi di ossigeno del gruppo NO ₂ . Dopo la fase di aggiunta viene la fase di eliminazione, l'ultima, che è quando il prodotto è finalmente formato.

Commento finale

Il restante gruppo NO ₂ può essere ridotto al gruppo NH ₂ , da cui è possibile eseguire ulteriori reazioni di sintesi per modificare la molecola finale. Ciò evidenzia il potenziale sintetico dell'rSNA e che il suo meccanismo consiste anche in due fasi: una per l'addizione e l'altra per l'eliminazione.

Attualmente, tuttavia, esistono prove sperimentali e computazionali che la reazione procede effettivamente secondo un meccanismo concordato, in cui entrambi i passaggi avvengono simultaneamente tramite un complesso attivato e non un intermedio.

Riferimenti

1. Morrison, RT e Boyd, R, N. (1987). Chimica organica. 5a edizione. Editoriale Addison-Wesley Interamericana.
2. Carey F. (2008). Chimica organica. (Sesta edizione). Mc Graw Hill.
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4. Wikipedia. (2019). Sostituzione aromatica nucleofila. Estratto da: en.wikipedia.org
5. James Ashenhurst. (06 settembre 2019). Sostituzione nucleofila aromatica (NAS). Estratto da: masterorganicchemistry.com
6. Chemistry LibreTexts. (05 giugno 2019). Sostituzione aromatica nucleofila. Recupero da: chem.libretexts.org